结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(ENKL)是成熟T和NK细胞淋巴瘤的一种亚型,主要发生在结外,与EBV相关,东亚和拉丁美洲更多见,但全世界ENKL的临床特征相似。目前ENKL仍缺少标准治疗,CHOP方案并非其最佳治疗,近期报道免疫检查点抑制剂等新药对ENKL有治疗作用。日本Yamaguchi教授在BLOOD杂志上总结了自2000年来ENKL的治疗方法。 ENKL治疗的关键组成 化疗药物
以往局限期鼻型ENKL给予CHOP样化疗序贯放疗(RT),患者5年OS不足50%,自20年前发现ENKL细胞表达多药耐药(MDR)1/ABCB1基因及其产物P糖蛋白后,ENKL的非蒽环类药物治疗快速发展,部分已成为ENKL现代治疗中的重要组成。
左旋门冬酰胺酶是MDR不相关抗癌药物,对ENKL有治疗作用。大肠杆菌来源左旋门冬酰胺酶为原药,过敏后可采用欧文氏菌左旋门冬酰胺酶代替,培门冬酶的毒性作用较低。铂衍生物也是MDR不相关药物,是主要的挽救性治疗药物,顺铂、卡铂和奥沙利铂都已用于治疗,但其疗效差异仍不清楚。
RT
RT用于ENKL治疗已20余年,是治疗ENKL的最重要模式,不采用RT治疗对局限期ENKL的局部控制和生存均有不良影响。局限期ENKL一线RT治疗时应考虑如下因素:
(1)剂量
早期研究显示局限期ENKL的RT剂量应≥50Gy,近期研究显示每种治疗有不同的RT剂量,中国研究认为无原发肿瘤侵犯(PTI,侵犯邻近组织或器官)时单独RT50Gy即可,日本研究认为任何局限期ENKL应给予≥54Gy治疗,联合放化疗(CCRT)时RT剂量应根据不同化疗方案变化,范围在40-54Gy,序贯CRT时RT剂量与单独RT剂量相同,化疗获完全缓解(CR)的患者采用更低剂量RT(40-45Gy)治疗也在探索中。
(2)临床靶容积(CTV)
缩小的RT野有损ENKL局部控制和生存率,但因存在继发炎症和ENKL损害作用(图1),ENKL的真实侵犯程度通常难以确定,因此ILROG提出扩大受累区域放疗(ISRT),扩大CTV可明显提高区域控制率。
图1 鼻型ENKL的CT矢状位与DLBCL相比,单纯CT检查很难明确肿瘤范围并勾勒出肿瘤容积
(3)RT模式
调强放射治疗(IMRT)和弧形调控放射治疗(VMAT)是ENKL和头颈肿瘤的标准治疗,疾病控制率良好,且无严重毒性。局限期ENKL生存延长与一线治疗诱导CR相关,因此局限期ENKL患者应在专业中心治疗。进展期ENKL辅助性局部RT的作用仍不清楚,有数据显示不改善OS。ENKL非蒽环类药物治疗时,循环中EBV-DNA负荷与治疗反应和生存相关,可用于疾病监控,但EBV-DNA定量的最佳血液标本类型尚待进一步确定。
新诊断局限期ENKL的治疗方法
CCRT
CCRT对疾病有局部和全身控制的作用,新诊断局部ENKL的CCRT有二种主要类型:一种为RT和化疗同时进行,RT联合2/3剂量DeVIC化疗(RT-2/3DeVIC)是典型方案,RT联合DEP序贯DVIP、RT联合ESHAP也有应用;另一种CCRT是RT联合每周一次顺铂序贯非蒽环类药物化疗,CCRT-VIPD、CCRT-VIDL、CCRT-MIDLE和CCRT-GDP是典型治疗方案。
JCOG0211显示RT-2/3DeVIC治疗IE和IIE期ENKL的5年OS率70%,在日本该方案是新诊断局限期鼻型ENKL的标准治疗,NCCN将RT-2/3DeVIC作为新诊断局限期ENKL的优选治疗。韩国研究证实了CCRT-VIPD的作用,该方案在NCCN中也作为一线治疗推荐,CCRT-VIPD的最大意义在于RT剂量仅40Gy。CCRT-VIDL方案毒性低于CCRT-VIPD,二者有效性相似。CCRT-MIDLE研究显示联合使用左旋门冬酰胺酶、CCRT和强化巩固化疗并不减少疾病早期进展,且毒性较大不宜使用。中国报道的CCRT-GDP治疗,IMRT剂量56Gy,发热性中性粒细胞减少和血小板减少较常见。
序贯CRT
CRT序贯非蒽环类药物化疗治疗新诊断局限期ENKL主要有二种类型:一种是含左旋门冬酰胺酶化疗序贯RT,另一种为含左旋门冬酰胺酶化疗序贯RT再序贯化疗的三明治法。
2000年起,东亚地区开始使用SMILE方案,调查显示SMILE序贯RT或SMILE三明治CRT均有用于临床,美国采用培门冬酶代替左旋门冬酰胺酶的改良SMILE,序贯CRT中RT剂量相对低(45Gy),尤其是改良SMILE时,NCCN也推荐了该治疗。其它与RT序贯的化疗方案包括LVP、LVDP等。不含左旋门冬酰胺酶的化疗方案也有评估,IMRT序贯4周期GDP的3年OS率85%,3年PFS率77%,很有前景。
单独现代放疗
对现代放疗的支持证据多来自回顾性研究,早期研究显示单独RT不足以治愈ENKL,因为会发生全身复发,但近期一项中国大型研究显示一线单独RT治疗对新诊断局限期ENKL的治疗结果很好,可改善5年OS和PFS,影响OS的风险因素包括诊断年龄>60岁,PS>1,II期、LDH增高和PTI,倾向匹配分析显示具风险因素患者应进行联合治疗,目前ILROG正在对这一研究结果做验证研究。
局限期ENKL的最佳一线治疗
尚无前瞻性研究比较新诊断局限期ENKL的各种治疗方法,回顾性研究比较了CCRT和序贯CRT,结果发现CCRT的OS和CR率更优,但OS并无显著差异,二种方法均可作为新诊断局限期ENKL的治疗选择。图2总结了Yamaguchi教授推荐的ENKL一线治疗。RT-2/3DeVIC、CCRT-VIDL和CRT+SMILE因血液学毒性,适合年轻功能好患者。
图2 Yamaguchi教授推荐的ENKL一线治疗
进展期或复发/难治ENKL的治疗方法
新诊断IV期ENKL传统治疗的总治疗反应率(ORR)36%,复发难治ENKL不足10%。II期研究中AspaMetDex方案3周期后CR率61%,主要副反应中性粒细胞减少、转氨酶增加、贫血和过敏。SMILE方案是临床研究中唯一证实对新诊断IV期ENKL有效的治疗,II期研究证实对复发难治和新诊断IV期ENKL的ORR和CR率分别为79%和45%,新诊断IV期ENKL的5年OS为45%。NCCN将AspaMetDex和SMILE列入指南,不过SMILE的骨髓抑制和感染作用明显,不推荐用于低淋巴计数患者(图2)。
P-GEMOX采用培门冬酶代替GELOX中的左旋门冬酰胺酶,NCCN指南中也纳入该方案,中国单中心回顾研究显示2周期治疗进展期或复发难治ENKL的ORR为94.3%。GDP方案治疗ENKL的ORR为83%,骨髓抑制为轻度,GDP方案很有前景,但需进一步评估。
左旋门冬酰胺酶被认为是进展期ENKL最重要治疗药物,meta分析显示与局限和进展期ENKL的更优ORR和CR率相关。尚无临床研究比较左旋门冬酰胺酶与培门冬酶的有效性,不过有研究显示含培门冬酶的IMEP方案和含左旋门冬酰胺酶的IMEP方案治疗,患者的OS相似。
新时代下的HSCT
支持HSCT治疗ENKL的证据均来自I/II期研究及回顾性研究,目前共识是新诊断局限期ENKL获CR后采用巩固性HD-HSCT并无必要,进展期或复发ENKL的HSCT类型仍有争议,美国血液和骨髓移植协会推荐化疗敏感的复发局限期疾病或是进展期ENKL一线巩固治疗可采用自体或异基因HSCT,前者强推,在欧洲则只推荐自体HSCT,亚洲则提出一线异基因HSCT对高危患者有益。
免疫与细胞治疗
EBV相关肿瘤的细胞表达LMPs,它是CTLs的良好靶点。有临床研究将LMP-CTLs作为高危或多次复发EBV相关淋巴瘤的辅助治疗,招募的11例患者中8例生存至少2年,另一项研究中EBV-CTLs作为HD-HSCT的辅助治疗,11例患者中10例无病生存超过2年,这些结果证实免疫治疗对于ENKL很有前景。
免疫检查点抑制剂治疗ENKL也很有前景,ENKL细胞经常表达PD-L1,研究显示血中PD-L1水平与ENKL预后相关。一项研究中采用派姆单抗治疗7例SMILE或SMILE+含铂化疗复发患者,5例CR,2例PR,ORR为100%。另一项研究中低剂量纳武单抗治疗3例SMILE后复发难治ENKL,同样获得临床反应。不过上述研究随访时间有限,需进一步观察疗效,而且异基因HSCT前使用免疫检查点抑制剂应格外小心,因为HSCT时患者经常发生急性GVHD。
其他新药
其它新药治疗ENKL的研究很少,阿仑单抗与CHOP联合治疗新诊断ENKL,1/3例获CR,与DHAP联合治疗复发难治ENKL的ORR只有12.5%,提示该单抗对ENKL的疗效有限。另有报道难治ENKL经达雷木单抗或brentuximab vedotin治疗后获CR,沙利度胺与CHOP+RT或GELOX联合时有中等疗效,个案报道雷那度胺对HD-HSCT后复发ENKL有效。体外研究显示硼替佐米对ENKL细胞有抗肿瘤作用,伏立诺他能抑制ENKL细胞株增殖,并有个案成功治疗的报道,罗米地辛有效性的报道有限,但有再激活EBV可能。
评论
ENKL是一种较为少见的淋巴瘤,目前仍缺少标准治疗,文中梳理了2000年以来ENKL的治疗进展,应采用含铂或左旋门冬酰胺酶的化疗,避免应用蒽环类药物,有助于改善预后;疾病进展的患者预后很差;免疫细胞治疗可能是近期最有发展前景的治疗药物。
来源:转自“肿瘤资讯”
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