人OX40基因于1994年克隆，长约1.4 kb，编码277个氨基酸，位于1号染色体lp36。OX40是 T 细胞共同刺激因子的第一线，表达于激活后1-2日的活化CD4+T细胞，以及CD8+T细胞、树突状细胞、中性粒细胞和Treg细胞。APC和活化T细胞上表达的OX40配体(OX40L)可激活OX40，促进CD8+T细胞的活化增殖。OX40与其激动剂型抗体相互作用也可以逆转Treg细胞的抑制作用，包括直接抑制Treg活化并介导ADCC依赖性细胞清除，以及下调细胞因子IL-10的表达等。
OX40/OX40L通过3个阶段参与免疫应答： ①在淋巴结中，OX40/OX40L相互作用而活化的CD4+T细胞移行到B滤泡区，促进生发中心形成和抗体分泌；②OX40/OX40L信号促使CD4+T细胞等炎症细胞进入血流中，再移行到炎性反应部位；③组织来源的OX40L+APC在局部组织结导CD4+T细胞性的炎性反应。
这是一项OX40单药在II-IVA 头颈部鳞癌中进行的术前新辅助研究，在Day 0,2,4 3天用OX40 0.4mg/kg进行治疗，获取术前术后组织（淋巴结）和血液标本，进行全面复杂的immunological response 分析，包括流式细胞计量术进行免疫细胞phenotype分析，肿瘤组织multiplex IHC分析，以及高通量RNAseq, WES, TCRseq分析。
MED16469 (Medimmune)是anti-OX40 激动型单克隆抗体
用Flow Cytometry 对MED16469治疗后外周血PBMC的细胞表型进行分析，发现包括CD4+,CD8+，中心记忆性CD8+T（TCM）在内的免疫细胞在用药后2周内都达到峰值。
用Flow Cytometry 对MED16469治疗后肿瘤组织TiLs的细胞表型进行分析，能够明显看到在治疗前，CD4 T ，CD8 T的增殖相对较低，在接受OX40治疗后，能够看到CD4 T，CD8 T明显扩增，并且在扩增的CD8 T 中看到 CD103/CD 39 双阳性的TiL（仅见于肿瘤组织）具有较高的肿瘤反应活性。
用Flow Cytometry 对MED16469治疗后肿瘤组织 Tumor –Reactive CD8+T进行定量分析，发现在治疗。后CD8 T 2倍扩增，double positive (CD103/CD39) TiL 3倍扩增
在单个病人的治疗前后活检标本中，用multiplex IHC清晰的观察到肿瘤微环境的变化（肿瘤组织PD-L1表达上调，TiLs活化，CD8+T浸润）
联合制胜？
2016年ASCO上公布了一项OX40 agonist MOXR0916联合Atezolizumab 用于实体瘤的剂量爬坡试验，MOXR0916是针对OX40的激动剂，人源化IgG1抗体。
在结直肠癌 MC38小鼠模型中看到了MOXR0916 与 atezolizumab的协同作用。在联合治疗的小鼠中，看到了较高的CR反应（9/10）.
该病例为66岁男性，透明细胞肾癌伴有肺，肝，胰头转移，经过包括舒尼替尼，依维莫司和NOTCH 抑制剂治疗失败，MOXR单药治疗无应答，在接受MOXR+Atezo联合治疗后，活检肿瘤组织中观察到了明显的“” inflammatory 的变化（大量SP142染色阳性细胞浸润）。在两例黑色素瘤病例中也观察到了同样的TME（肿瘤微环境）的变化。
2017年8月28日，发表在ClinicalCancer Research杂志和CancerImmunology Research杂志上的两项研究发现，在小鼠研究中，OX40抗体与PD-1抗体同时给药(concurrentadministration)削弱了前者的作用，进而导致治疗效果不佳。
[1] David J. Messenheimer, Shawn M. Jensen, Michael E.Afentoulis, et.al. The timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective combination immunotherapy with Anti-OX40. Clinical Cancer Research
[2] Rajeev K. Shrimali, Shamim Ahmad, Vivek Verma, et.al.Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis Cancer immunology research
Sequential combination treatment augments anti-OX40 therapeutic efficacy
Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis
Rajeev K. Shrimali团队的研究则提示在小鼠体内，anti-PD1和anti-OX40的同时引入抑制了anti-OX40对T细胞产生的特有的积极效果，压制了疗效。两种疗法结合后的负面影响是抗原特异性T细胞的诱导凋亡。
尽管仍存在许多待解答的问题，各大制药公司已经纷纷将入新的战局
2018年1月31日发表在权威学术期刊《ScienceTranslational Medicine》的一项研究，研究人员将CpG的寡核苷酸短DNA片段-TLR9和抗OX40抗体的组合这对分子组合共同注射到到10只乳腺癌小鼠的一个肿瘤部位(小鼠体内两处肿瘤)，结果发现，所有小鼠接受注射的肿瘤消退的同时，另一处肿瘤也开始消退。而且该研究结果同样适用于结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型。。基于这项临床前研究，研究人员将招募15名低级别恶性淋巴瘤患者进行初步临床试验。
2018年ASCO 年会上，来自MDAnderson的James Allison教授报道了一项与GSK合作的研究，在小鼠模型中观察OX40 单抗与 TLR4 激动剂 GSK1795091联用的协同作用，联合给药组显示出更强的药效学反应，具体体现为Th1细胞因子增加、干扰素调节的基因开始表达、肿瘤浸润淋巴细胞增多、更多T细胞活化和增殖，以及CD8/Treg 比值增高；另外，该协同效应还体现在T细胞克隆扩增，以及干扰素和T细胞的抗癌效应增强。
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