今年欧洲肝脏研究年会上,强生公司旗下子公司杨生制药(Janssen Pharmaceutica NV)发布了关于在研乙肝新药JNJ-64794964(JNJ-4964)的研发进度。研究人员介绍了关于JNJ-4964在慢性乙肝感染小鼠动物模型中的试验数据和结论。
乙肝在研新药JNJ-4964,小鼠模型试验,周1次给药更有效
JNJ-4964,它属于一种新型选择性的口服Toll样受体7(TLR7)激动剂(靶点)。目前,全球基于该靶点用于治疗成人慢性乙肝的临床药物已快速开发(吉利德科学GS-9688同为该靶点)。Janssen公司研究人员在本次欧洲肝脏大会(EASL 2020)上,介绍了根据剂量和给药频率对JNJ-4964在腺相关病毒载体表达HBV(AAV-HBV)小鼠模型中的疗效和安全性。
具体试验设计方法如下:对感染rAAV8-1.3HBV(基因型D)的C57BL/6小鼠使用JNJ-4964(口服给药),剂量范围是2到20毫克/千克,给药频率是每周2次(BIW)、每周1次(QW)、每两周1次(Q2W)或每月1次(Q4W)(n=8-10/组)。在给药12周后,研究人员将随访12周。同时,检测JNJ-4964的抗病毒活性,包括血浆HBV病毒载量、乙肝表面抗原和乙肝表面抗体、肝脏的乙肝表面抗原和乙肝核心抗原表达(即乙肝核心抗体)。
使用ELISA和T、B细胞ELISA方法,来检测JNJ-4964在小鼠模型中,诱导血浆细胞因子产生和脾脏的乙肝病毒特异性免疫应答能力。结果显示,从6毫克/千克开始,JNJ-4964的抗病毒活性呈剂量依赖性增加。在相同的剂量下,伴随着给药频率的增加,血浆HBV病毒载量、血浆乙肝表面抗原、肝脏的乙肝表面抗原和乙肝核心抗原表达下降更为明显。
血浆乙肝表面抗原水平,在以下方案中无法检测:从6毫克/千克以及以上情况,从14毫克/千克及以上每周1次(QW),18毫克/千克的每两周1次(Q2W)。CXCL10、IFN-α、IL-12p40、IFN-γ,在所有频率下均呈现剂量依赖性上调,然而,在使用每周1次(QW)给药频率进行重复给药后,峰值水平趋于降低,并没有完全恢复到基线水平。
而在诱导适应性免疫反应方面,每周1次(QW)给药比其他试验给药频率更为有效,比如血浆的乙肝表面抗体增加,脾脏的乙肝表面抗体IgG产生B细胞和脾脏的HBs特异性IFN-γ产生T细胞的诱导。在整个研究过程中,研究人员并未观察到任何临床症状或体重增加的相关变化。EASL2020大会上,Janssen公司研究人员介绍了在研乙肝新药JNJ-4964的1项动物试验数据,研究结论是:
乙肝在研新药JNJ-4964,它的给药频率会影响AAV-HBV小鼠的免疫刺激程度和抗HBV作用。为了触发适应性免疫反应和间接的抗病毒效果,每周1次(QW)给药频率总体上要比每周2次(BIW)、每月1次(Q4W)的给药频率更为有效。给药频率不会影响AAV-HBV小鼠的安全性。因此,2020年欧洲肝脏大会上,关于在研乙肝新药JNJ-4964最新进展如上,每周1次或者每两周给药方案,在对AAV-HBV小鼠诱导抗病毒与刺激特异性免疫反应更有效。
联系客服