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文|倩
关于癌症的「免疫治疗」前段时间因为各种原因在网上被讨论得沸沸扬扬，也有人问过我。那个时候很难给出更为冷静的一些分析，所以当时并没有写这方面的回答。
今天想单从技术本身来聊聊肿瘤的免疫治疗来自哪里，又该走向何处。
我们见过无数人的谈癌色变，也见过无数个因为癌症而破碎的家庭和个人，因此，更知道癌症治疗的艰难和迫切。
我希望这篇回答能够对于下一个来搜索这项技术的患者亦或他们的家人，至少能够了解免疫疗法到底是怎么一回事、现在的技术到底走到了哪一步。
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注射的免疫治疗药物特异性作用于肿瘤细胞示意图
肿瘤的免疫治疗是指通过增强机体的免疫系统来控制和杀灭肿瘤的一种治疗方法。随着肿瘤免疫治疗手段的不断发展，它已逐渐成为继手术治疗，放射治疗和化疗之后的“第四大”肿瘤治疗方法。
传统医疗手段往往聚焦于肿瘤病灶局部，在物理和化学层面上杀灭肿瘤细胞，而肿瘤免疫疗法则是直接作用于人的免疫系统，通过增强人的免疫系统达到控制和杀灭肿瘤的目的。
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传统癌症治疗通过放射或者药物同时杀死正常细胞和肿瘤细胞，具有很多副作用；肿瘤的免疫疗法通过发动患者自身免疫细胞选择性地作用于肿瘤细胞。
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一个传奇的偶然
从古至今，人类始终在为了健康奋斗不息，在偶然中发现，在发现中发展，在发展中终究实现，肿瘤的免疫治疗也不例外。
2021年1月，英国报道了一例特别的新冠肺炎患者——这位61岁的患者从新冠肺炎中康复后体内肿瘤也逐步消退。该患者此前曾因进行性淋巴结病就诊血液科，后因终末期肾衰竭接受血液透析，肾移植失败之后，连续3年停止免疫抑制治疗。确诊霍奇金淋巴瘤后不久，该患者被确诊为COVID-19开始接受治疗，期间未进行糖皮质激素或免疫化疗治疗。4个月后检查显示淋巴结病变广泛消退，EB病毒的拷贝数也大幅度下降。
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PET/CT检查结果，确诊为COVID-19前（左）：PET/CT显示多淋巴结肿大伴代谢增高，肝脏，脾脏及骨盆累及，高度提示霍奇金淋巴瘤。确诊为COVID-19后（右）：淋巴结病变广泛消退，肝脏，脾脏及骨盆累及明显减少。图源：参考文献SARS-CoV-2-induced remission of Hodgkin lymphoma
这样神奇的病历，在19世纪的美国，也同样发生了，从而拉开了肿瘤免疫治疗的大幕。
1890年，美国纽约，一位17岁少女，因手臂肿胀疼痛求诊于骨科医生William Coley，活检发现为软组织肉瘤并侵袭骨骼。科利对病人进行了前臂截肢，但病人还是在手术后几个月内死亡。悲痛中，科利仔细研究了15年的住院病例档案。他发现了一个有趣的病例——一名31岁的男子，他的肉瘤在术后因丹毒（链球菌引起）感染而明显完全消退，七年后，这位患者还活着并且没有任何癌症复发。
科利迫切想知道在病人身上诱发丹毒能否作为治疗癌症的一种手段，1888年到1933年，他测试了十几种不同的毒素制剂。
这是一个可能随时背负骂名的前无古人的实验，如何制备安全且有效的药物，又如何在这二者之间找到平衡，科利的毒素制备注定是一个孤独艰苦而漫长的过程。功夫不负有心人，最终，化脓性链球菌和粘质沙雷氏菌的组合诞生了。
自古以来，新的发现从来不是一帆风顺的。科利关于毒素制剂的报道在当时引起了巨大争议。科利去世后数年，一项对照试验证明具有该制剂具有抗肿瘤作用。
此后，人类对于对癌症和免疫系统的基础认识进一步加强，癌症的肿瘤免疫迈入正轨。
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癌症免疫疗法历史上的里程碑事件图源：参考文献Talkin’ Toxins: From Coley’s to Modern Cancer Immunotherapy
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免疫系统与肿瘤：相爱相杀？
肿瘤免疫逃逸是肿瘤形成的重要特征之一，其机制十分复杂，涉及到基因、代谢、炎症、血管等各个环节的参与。免疫系统抑制和/或促进癌症生长的双重作用被称为癌症免疫编辑，包括三个阶段:消除、平衡和逃逸。
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肿瘤细胞通过释放一系列的细胞因子招募免疫抑制细胞并转换免疫细胞的表现和功能从而抑制免疫细胞的抗肿瘤作用。这一过程涉及到众多细胞因子如CCL2,CXCL1,VEGF,PD-1等，众多免疫细胞如NK细胞，Th17细胞等，以及细胞间的相互作用。
肿瘤细胞往往通过改变微环境参与免疫逃逸。因此，掌握肿瘤免疫逃逸的机制有助于寻找免疫治疗的新策略。
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肿瘤细胞抑制T细胞的作用从而抑制免疫系统的肿瘤抑制作用，而免疫治疗药物则通过结合T细胞的靶点阻断细胞对T细胞的抑制，从而发挥免疫系统的肿瘤治疗作用。
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探索下的漫漫长路与飞速发展
1909年，保罗·埃尔利希首次提出了免疫系统具有识别和清除癌细胞的能力。50多年后，布尔内特和托马斯提出了“免疫监视”假说。
此后，一系列动物实验支持了肿瘤特异性免疫的存在。21世纪初，免疫缺陷小鼠品系被大量应用，肿瘤的免疫监测得到了明确的证明。
肿瘤免疫逃逸的机制错综复杂，针对特定环节进行干预的免疫疗法近年来作为新兴疗法迅速发展并显示出良好的治疗效果，受到越来越多的关注。
其中包括：
1）针对肿瘤细胞自身参与免疫逃逸的治疗
CAR-T疗法：CAR-T作为一种新兴免疫治疗方法，将单克隆抗体对靶抗原的特异性识别与T细胞的功能相结合，产生特异性的杀伤作用，同时避免了肿瘤细胞缺失特异性抗原或受MHC分子限制的困境。
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CAR T细胞疗法图解：1，从病人体内分离T细胞；2，基因修饰T细胞；3，体外扩增CAR T细胞；4，基因修饰后的T细胞输回体内；5，CAR T细胞结合肿瘤细胞并杀死。
NK细胞疗法: NK细胞不依赖于肿瘤抗原和MHC分子激活，而且具有特别的杀伤作用，因此可以作为针对肿瘤细胞免疫原性改变而导致免疫逃逸的作用靶点。
2）针对肿瘤细胞改变肿瘤微环境，如针对肿瘤代谢重编程的代谢调控和针对肿瘤细胞表达抑制性配体从而抑制免疫细胞功能。
3）针对肿瘤微环境促进免疫逃逸，如针对新生血管的抗VEGF治疗和针对抑制性免疫细胞的疗法
4）针对整体免疫状态的调控，如发现进行抗PD-1 治疗的黑色素瘤患者的应答者与非应答者的肠道菌群多样性和组成成分存在显著差异，提示可以通过调控肠道菌群在免疫检查点阻断治疗。
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肿瘤的免疫治疗：何去何从
肿瘤免疫治疗已在多种类型的肿瘤治疗中取得突破性进展，从原理上，较于传统治疗方法，肿瘤免疫治疗具有副作用小、特异性强、杀瘤谱广、低复发率等优点。
但实际情况，目前仍存在获益患者比例低、整体疗效差等问题，免疫治疗的反应个体差异显著，并存在相当一部分患者治疗无响应，治疗效果不佳以及耐药机制研究尚不明确等问题。
近年来一些新的治疗靶点和生物标志物陆续被发现，其中免检查点抑制剂的应用取得了突破，部分联合免疫治疗的方案已获批应用于临床。
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如最近提出的以PD-1/PD-L1 抑制剂疗法为代表的“免疫正常化”理念，即在肿瘤进展过程中确定免疫反应的特定缺陷或功能障碍，并据此开发对策以纠正缺陷，恢复天然的抗肿瘤免疫能力，为将来肿瘤的个性化精准治疗指明了方向。
多学科之间的交叉也拓展了肿瘤免疫学研究突破的空间，如系统生物学应用于肿瘤免疫学研究，表观及代谢等调控阐述肿瘤免疫反应原理。此外，新的技术层出不穷，尤其是以基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学为代表的组学技术以及单细胞测序技术，从广度和精度上提升了肿瘤免疫学研究的空间。
从科利开始的肿瘤免疫治疗至今已历经百年，随着不同的免疫疗法药物的研究和上市，越来越多的患者有更多机会享受免疫治疗带来的生存获益，肿瘤免疫治疗的时代正在空前发展。
展望未来，机遇与挑战并存，我们始终相信肿瘤的免疫治疗恰逢其时、大有可为。
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