自主神经系统作为外周传出神经系统的一部分，调节内脏和血管平滑肌、心肌等活动。自主神经系统可分为交感神经系统和副交感神经系统。副交感神经和交感神经系统可调节心率、节律和收缩力以满足生理需求。
心脏副交感神经起源于脑干区域髓质疑核 (Amb)节前神经元。Amb神经元支配位于心脏表面的副交感神经节中的胆碱能神经元, 这些神经节神经元的释放乙酰胆碱会降低心率、房室结传导速度。
2022年6月1日斯坦福大学医学院Mark A. Krasnow研究团队通过病毒示踪实验揭示了调控心脏副交感神经的环路：心血管环路和心肺环路。
将荧光逆行神经元示踪注射到小鼠的心包区域中，随后在Amb区域观察到病毒标记的神经元（以下简称Amb神经元→心脏）。进一步通过转录组学将Amb神经元→心脏神经元细分为两类分子亚型：疑核心血管(ACV)神经元和疑核心肺(ACP)神经元。
图1:ACV神经元和ACP神经元输出示意图
ACV神经元群选择性表达生长激素促分泌素受体(Ghsr)、血清素受体3B (Htr3b)、生长抑素受体2和5 (Sstr2和Sstr5)、嘌呤能受体P2Y1 (P2ry1)和瘦素受体(Lepr)，可用丁酰胆碱酯酶(BChE)标记。ACP神经元群选择性表达促甲状腺素释放激素受体(Trhr)、速激肽受体3 (Tacr3)和黑皮质素受体4 (Mc4r )，可用钙结合蛋白(Calb1)标记。
通过向Calb1-cre小鼠Amb区域注射顺行示踪病毒后在肺静脉周围的左心房区域发现心脏神经节丛（GPs）区域存在广泛的神经纤维，这些纤维与胆碱能神经节神经元形成突触。进一步实验发现左、右两侧Amb区域ACP神经元可支配相同的GPs。与之不同的是，Amb区域左侧ACV神经元支配几乎所有的心脏GPs，而Amb区域右侧ACV神经元支配右肺静脉底部的心脏神经节丛。
图2：单个ACP神经元可同时支配心脏和肺
更让人意外的是，病毒示踪发现ACP神经元支配肺近端气道周围的大部分肺胆碱能神经节。稀疏病毒标记后可发现单个ACP神经元可同时支配心脏和肺。光激活Amb区域ACP神经元引起支气管缩小，肺阻力增加。
通过光遗传学特异性激活左侧Amb区域ACP神经元后小鼠窦性心率立即降低，P-R间期延长，诱发二度房室传导阻滞。而在激活右侧ACP神经元后仅降低窦性心率。在激活左侧Amb区域ACV神经元后心跳减慢，并引起房室传导阻滞，激活右侧ACV神经元后仅降低心率。
图3：不同反射活动激活类型的神经元
压力感受性反射是一种经典的心血管反射，潜水反射可在水下时保存重要的氧气储存。去氧肾上腺素诱发压力感受性反射后可大量激活Amb区域ACV神经元，不激活ACP神经元。而潜水反射激活Amb区域ACP神经元，不激活ACV神经元。
总的来说，本文揭示了两类调控心脏的神经元：ACV神经元调控心率和压力感受性反射；ACP神经元同时调控心脏和肺功能。
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