2020年4月16日美国麻省理工学院Yingxi Lin博士在Cell杂志上发表文章将Fos和Npas4联合使用标记同一印迹细胞群中不同细胞类型，揭示了印迹细胞的异质性，并进一步发现它们在记忆区分和记忆泛化平衡中的作用。
研究人员构建了Fos和Npas4活性标记（RAM）报告系统，分别为F-RAM，N-RAM，可实现特异性标记依赖于Fos和Npas4的活性神经元群体。进一步通过电生理发现在经历恐惧记忆训练后海马DG脑区F-RAM标记的神经元的微小兴奋性突触后电流增加，而N-RAM标记的神经元的微小抑制性突触后电流增加，这与之前的研究结果一致，然而这种突触功能的异质性可能导致在记忆表达存在差异。
那么DG脑区F-RAM标记的神经元接受的兴奋性输入来自于哪里？N-RAM标记的神经元接受的抑制性输入来自于哪里？先前研究发现内嗅皮层通过内侧穿通通路(MPP)和外侧内嗅皮层通过外侧穿通通路(LPP)投射到达DG，此外来源于dentate hilus的苔藓细胞纤维也可以到达DG (5)。通过电生理发现在恐惧记忆训练后可特异性增强内嗅皮层-DG通路上的F-RAM标记的神经元，而募集在NRAM标记的神经元附近的抑制性输入主要来自于DG区胆囊收缩素能抑制性神经元（CCK+）.
实验方案，图片引自于7.
研究人员进行一个很有意思的实验，将小鼠放在A环境中进行电击，24小时后将小鼠重新放入A环境，或放入类似于A环境的B环境，或放入完全不同的C环境（这种暴露原环境或新环境称之为记忆提取），最后发现重新放入A环境小鼠的恐惧僵直率最高，B环境较高，C环境较低。
F-RAM标记的神经元比例在A环境和B环境类似，在C环境中较小，这表明F-RAM标记的神经元对类似的环境变化并不敏感，更加有利于记忆的泛化；而相反的是N-RAM标记的神经元比例在A环境明显比B环境少，在C环境的比例也较少，这也就是说N-RAM标记的神经元并不是编码新环境的记忆，而是可以区分A环境和B环境的差异，这两类细胞对新环境都不太敏感。这一结果随后在光纤钙成像记录系统实验中得到验证。
长期以来，在记忆理论中“记忆编码精准性理论”占据主流地位，该理论认为，当记忆提取与记忆编码时环境完全相同时，就会出现最高效率的“记忆精准提取”（6）。但是这种条件完全相同的情况几乎不太可能出现，就像赫拉克利特 的名言： 人不可能两次踏进同一条河流，在绝大多数情况下，记忆的泛化提取机制更加符合现实世界。
简单的来说恐惧泛化就是对某个环境下接受刺激后获得恐惧后，在类似的环境中也会产生恐惧。记忆泛化也被认为是在面对不断变化的环境刺激的一种灵活的、适应性行为，在面对危险时能够快速做出反应。当然过度的记忆泛化就会引起焦虑和创伤后应激障碍。在面对危险时，区分（discrimination）威胁和非威胁（安全）信号也很重要。
在本文中B环境相对A环境来说就是一个类似的环境，尽管两者存在很大的相似，但是存在一些差异。相似的部分产生记忆泛化过程，差异的部分产生记忆区分过程。
研究人员利用化学遗传学技术慢性抑制F-RAM标记的神经元或激活N-RAM标记的神经元的作用一致，可增强小鼠对A环境和B环境的区别能力，激活F-RAM标记的神经元或抑制N-RAM标记的神经元的作用一致，可减弱小鼠对A环境和B环境的区别能力，上述这些操作并不会影响小鼠对A环境和C环境的区别能力。
这些结果可以说明两个问题:第一，F-RAM标记的神经元编码同一种记忆在几乎同一环境表达的信息，是一种记忆泛化；而N-RAM标记的神经元编码同一种记忆在存在差异但类似环境表达的信息，是一种记忆区分的过程。第二，就是记忆泛化和记忆区分之间存在一种平衡状态，这种平衡状态可通过调控上述两类神经元后发生变化。第三，就是F-RAM标记的神经元和N-RAM标记的神经元对记忆在新环境下的表达能力很弱。
研究人员通过慢性抑制内嗅皮层的神经元活动后，也可以增强小鼠对小鼠对A环境和B环境的区别能力，光遗传学抑制内嗅皮层-DG神经环路后表现出类似的结果；而慢性抑制DG区CCK阳性神经元活动后小鼠对小鼠对A环境和B环境的区别能力减弱，这就表明内嗅皮层-DG神经环路控制记忆泛化过程，而DG区CCK阳性神经元控制记忆的区分过程。
总的来说，本文通过开发Fos和Npas4活性标记（RAM）报告系统标记了在恐惧训练下DG脑区印迹细胞中不同类型的神经元群，进一步证实记忆印迹中神经元的功能不一样, F-RAM标记的神经元群编码记忆泛化相关信息，而N-RAM标记的神经元群编码记忆区分相关的信息。
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