​为了撸清了炎症、免疫与癌症的关系，我们先来搞定这些通路

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在前两天的《文献一点通 第3期》里，酸菜和蘑谷老师给大家讲解了免疫炎症主题的7篇文献。

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今天我们讲的是炎症、免疫与癌症之间的关系，为课程做一点相关的背景补充。

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免疫炎症与癌症

人们很早就注意到，虽然炎症反应是机体重要的主动防御机制，但是慢性炎症却是肿瘤发生发展的诱发因素之一。当机体发生炎症反应时，会启动天然免疫应答，这些天然免疫应答细胞能够释放炎症因子。

免疫是一种机体的自我保护行为，免疫反应分特异性和非特异性，一般所说的抗原、抗体反应均指特异性免疫应答，需要B细胞及T细胞的参与。而其它的免疫细胞如巨噬细胞、NK细胞介导非特异性免疫应答，是属于机体天然的防御体系之一。适当的免疫反应能清除病原体，对机体是有利的。但是过度的免疫反应却会对机体自身产生伤害。炎症反应就是剧烈的免疫反应的结果之一。

然而，随着近些年对炎症的研究的不断深入，我们对炎症的认识也越来越深入，与肿瘤的关系更是近些年的热点之一。长期的炎症可以促进肿瘤的发生，这一观点已经在很多模型中证实。不妨这样思考下，当机体受到轻微感染后，机体的自身免疫系统可轻松的清除异物，因此这种情况下几乎不发生典型的免疫反应。

而当外源入侵很多很强大的时候，机体需要调动大量的防御系统予以斗争，趋化因子，炎症因子招募和活化免疫细胞到感染区域来消除外源入侵，这种升级的斗争也必然会造成局部破坏，也就是局部的炎症反应。

那为什么炎症免疫会与癌症相关呢？这就要说到它们的相关通路了，免疫和炎症的细胞信号通路主要包括：

• Jak/Stat signaling；

• NF-kB signaling；

• Wnt signaling；

• Toll-like recptor siganling；

• B cell receptor signaling；

• T cell receptor signaling.

今天我们着重来说说前两条最常用的通路。

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Jak/Stat通路的工作模式

Jak/Stat通路作为应激的炎症信号通路，其反应必须要迅速。Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分，这一通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。IL-6结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。

这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAPK、PI3K/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。

STAT在未被激活的情况下就处于细胞浆中闲逛，一旦有危险信号，马上磷酸化武装起来，迅速集结至细胞核发挥转录功能，这样的转录因子动员模式理论上说应该是非常快的，这样应对来自胞外的信号非常有利。另外，炎症中最为常见的NF-kB也是这样类型的一种转录因子，不过它是受到抑制蛋白IKBa的调控。

Jak/Stat通路的交联

Jak/Stat实际上还可以响应很多其他细胞因子的信号。JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，除了可以用来作为抗病毒和抗增殖剂的干扰素如IL-6，还可以介导如促红细胞生成素、血小板生成素、G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。

当细胞因子信号失调时，癌症就可能发生。此外，STAT转录因子家族还可以受到其他激酶的调节，比如mTOR、MAPK可磷酸化STAT3的Ser727使之持续激活。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达，这反映了细胞信号间复杂的交联。

从细胞研究的角度考虑，与其说JAK/STAT途径是炎症促进肿瘤发生的证据，不如说普遍存在的细胞内的JAK/STAT途径在长期的进化中被炎症信号选择。从逻辑上说，正常生理条件下，不被免疫反应（而非炎症反应）所动员的体细胞或其他细胞是有应对机制不被炎症因子所影响的。或许STAT家族更像一类应激因子，而非单纯的炎症通路的转录因子。

Jak/Stat通路与癌症

JAK激活突变是恶性血液病中主要的分子机制，研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者中，导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞、巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。

体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域R683（R683G或者 ΔIREED）附近的突变。而对转录因子STAT的突变的发现却鲜有报道。有报道高免疫球蛋白E综合症（HIES）中发现STAT3基因发生的显性负效应点突变、移码突变或缺失突变。

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NF-κB通路与癌症

第二条经常被研究的炎症通路是NF-κB通路，它也与癌症有着密不可分的关系。NF-κB能转化细胞的证据最初来源于人们从一种禽类逆转录病毒中发现的v-Rel基因，此基因编码的蛋白质有高度的致癌性，能使鸡产生恶性肿瘤。后期研究发现，v-Rel编码的蛋白属于NF-κB的Rel亚家族，而且其他陆续发现的几种致癌病毒也是通过NF-κB的激活来致癌的。

来源：D. Hanahan, R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the nextgeneration, Cell, 144 (2011) 646-674.