X 连锁的遗传模式的复杂性

X 染色体上的基因突变造成的疾病即为 X 连锁遗传病。人类的性染色体包括 X 染色体和 Y 染色体，女性的性染色体为 XX，男性的性染色体为 XY。由于这种性二态性，X 连锁的遗传模式不同于常染色体遗传，且基因型与表型关系也要更复杂，主要涉及到以下几个概念：

半合子的 （hemizygous）

X 染色体和 Y 染色体差别很大。X 染色体约 155M 大小，包含约 800 多个蛋白编码基因，Y 染色体只有 59M，只有包含 72 个蛋白编码基因，并且 X 染色体和 Y 染色体上的大多数序列并不同源。因此男性只有一条 X 染色体，相应的基因只有一个等位基因，当 X 染色体上的基因发生突变时，就没有正常的等位基因了，被称为半合子的(hemizygous)，相当于常染色体上基因突变纯合或复合杂合的状态。女性有两条 X 染色体，相应的基因有两个等位基因，如果一个等位基因突变，还有另外一个正常的等位基因，即为杂合状态。因此，X 连锁的遗传病，常常在男性中发生率更高，症状更加严重。教科书上对 X 连锁的显性遗传 (X-linked dominant inheritance, XD) 和 X 连锁隐性遗传 (X-linked recessive inheritance, XR) 的描述如下：

           

XD 疾病携带突变等位基因的男性或者女性都患病。男性患病者生育的儿子均不患病，生育女儿均患病。女性患病者生育的女儿或儿子患病的概率均为50%。

XR 疾病，患病者为携带突变等位基因的半合子的男性，或者携带两个突变等位基因的纯合或者复合杂合的女性。男性患者生育儿子不患病，生育女儿将携带一个突变等位基因，但表型正常。携带一个突变等位基因的女性表型正常，其生育儿子患病的概率为 50％，其生育女儿均表型正常，但携带一个突变的等位基因的概率为50％。

但事实上，并不是所以 X 染色体上的基因导致疾病都符合上述 X 连锁模式，X 连锁的疾病的基因型和表型的关系并非如此简单明了，主要因为存在以下机制：

拟常染色体区域 (Pseudoautosomal region)

虽然 X 染色体和 Y 染色体的大多数区域并不同源，但是在两条染色体两端的端粒区，却存在着同源区，这些区域被称为拟常染色体区域 (Pseudoautosomal region，见下图)。这些区域的基因，在 X 染色体和 Y 染色体上各有一个等位基因，遵循类似于常染色体上基因的遗传模式。比如位于 PAR1 区域的 SHOX 基因在 Y 染色体上的对应基因为 SHOXY，该基因突变导致 Langer 肢中部骨发育不良 (Langer mesomelic dysplasia,LMD) 遵循常染色体隐性遗传模式(Autosomal recessive inheritance, AR)，该基因突变导致 Leri-Weill 软骨生成障碍遵循常染色体显现遗传模式 (Autosomal dominant inheritance, AD)。 再比如，CSF2RA 基因也位于 PAR1 区域，在 X 染色体和 Y 染色体各有一个等位基因，研究发现，当 CSF2RA 两个等位基因都突变时导致肺表面活性物质功能障碍 4 型 (Surfactant metabolism dysfunction, pulmonary, 4)，为类似 AR 的遗传模式。

X 染色体和 Y 染色体上的拟常染色体区域以及对应的基因

X 染色体失活 (X chromsome inactivation)

在胚胎发育中，女性的两条 X 染色体中有一条会被包装为致密的异染色质，处在转录沉默状态，以此实现剂量补偿效应 (Dosage compensation)，即 X 染色体上的基因在两性中 (XX 和 XY) 中具有相当的表达水平，且性染色体上的和常染色体的上的基因表达处于平衡状态，这个过程便是 X 染色体失活 (X chromsome inactivation, XCI)。

在人类中，XCI 发生在囊胚期之后，失活了一条 X 染色体的细胞被选择保留，并最终发育成镶嵌的个体。但是失活不是完全的，据研究，女性 X 染色体上有至少 23% 的基因逃逸了这个机制，表达了两个等位基因，逃逸基因的表达量从活性状态的百分之几到完全活性状态，逃逸的基因因个体、组织、细胞的差异而不同[1,2]。除了一开始就逃逸了 XCI 的基因，还有在 XCI 中失活的基因在发育后期重新激活表达 (reactivation)[2]。失活也并不是完全随机的，而是存在 X 染色体失活偏移 (Skewed X-inactivation) 的现象，即失活一条 X 染色体的细胞比失活另一条的更有优势，因而在个体中占更大的比例。

XCI 可以影响  X 连锁的遗传病在女性中的表型表达。比如按照常规理解，当只有一个等位基因发生突变时，隐性遗传病不会表现表型，然而很多 XR 疾病的女性携带会表现相关但较轻的症状。比如 DMD 基因突变导致杜氏进行性肌营养不良 (Duchenne muscular dystrophy, DMD) 或 贝氏进行性肌营养不良(Becker muscular dystrophy,BMD)，为 XR 遗传，患病者多为男性，然后研究发现很多携带 DMD 突变的女性表现为肌酶升高或者病理检查表现肌营养不良病例改变[3]。这在 XR 疾病中属于普遍现象，从机理上，基因发挥作用在发生在 XCI 之后的 XR 疾病，都可能因 XCI 而使女性携带者表达一定症状，但严重程度又因为 XCI 的随机性、XCI 的偏移性、以及 XCI 逃逸基因的个体、组织、细胞差异性而具有很大的个体差异，可以从没有症状到较严重的症状。这便使得 XR 疾病，表现得有点像 XD 的模式。XCI 也会对 XD 疾病的症状表达造成影响，比如 XD 遗传 Rett 综合征是由 MECP2 突变造成，有研究发现，极端偏移的 XCI 可以使携带 MECP2 突变的女性表现微弱的症状或者不表现症状，因此研究者认为 MECP2 突变和偏移的 XCI 共同参与 Rett  综合征症状的表达 [4]。在这种情况下，在 XD 疾病的单个家系中 ，可能表现出类似 XR 的模式。因为 X 连锁的疾病的复杂性，有学者建议将 X 连锁的疾病成为 X 连锁的疾病，而不做 XD 或者 XR 的区分 [5]。

分析 X 染色体上基因变异致病性的注意事项

因为 X 连锁疾病的以上特点，分析 X 染色体上变异致病性需要注意以下几点：

1. 不要拘泥于显性或者隐性遗传，由于复杂的 XCI，XR 的疾病，女性携带者可能表现出症状，XD 的疾病，可能出现女性携带者不表现症状。如果过分拘泥于显性或者隐性，可能因为遗传方式的不符合而错误排除了致病变异。除此之外，由于 XCI逃逸和 XCI倾斜的个体差异，我们还需要在分析中容忍疾病在女性中症状的高度不一致性。

   
   

2. 相同的变异，通常男性的症状严重与女性的症状。由于男性只有一条 X 染色体，女性有两条 X 染色体，即使存在 XCI，女性中正常基因的表达量也不会少于男性，因此，通常男性的症状严重的于女性，甚至一些 XD 的疾病因男性致死而没有男性活婴出生。此处需要强调是相同变异，不同的变异可能对应疾病的严重程度不同。

   
   

3. 利用对照人群中的男性半合子排除良性变异。对于罕见的变异，在 X 染色体上出现男性半合子的概率要远大于女性纯合子或者常染色体上纯合子的概率，可以借此判断变异是否为良性。举个例子，对于人群 MAP 为p（比如0.01）的变异，在男性中半合子的概率为p，而女性纯合子的概率为 p*p。如果在对照中发现某个变异的男性半合子，可以作为改变以良性的依据。
   

参考资料

[1] Tukiainen, T., et al. (2017). 'Landscape of X chromosome inactivation across human tissues.' Nature 550(7675): 244-248.

[2] Deng, X., et al. (2014). 'X chromosome regulation: diverse patterns in development, tissues and disease.' Nat Rev Genet 15(6): 367-378.

[3] Mao, B., et al. (2014). '[Value of muscle enzyme analysis in differential diagnosis of childhood myopathic hyper-creatine kinase-emia].' Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 46(1): 130-137.

[4] https://www.omim.org/entry/312750

[5] Dobyns, W. B. (2006). 'The pattern of inheritance of X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked.' Acta Paediatr Suppl 95(451): 11-15.

其他参考

https://ghr.nlm.nih.gov/chromosome/X

https://en.wikipedia.org/wiki/Y_chromosome#cite_note-Chromosome_Y-5

https://en.wikipedia.org/wiki/X-linked_recessive_inheritance

https://en.wikipedia.org/wiki/X-linked_dominant_inheritance

https://en.wikipedia.org/wiki/Pseudoautosomal_region