作者|秦海翔 王鑫 赵晓智 郭宏骞
大家好，我是来自南京鼓楼医院泌尿外科的秦海翔。上一期我们讲到了两个与新辅助化疗相关的案例，新辅助化疗后cT0期的患者能否不再进行根治性膀胱切除术？基础状态良好的T2患者在根治性膀胱切除术前是否有必要接受新辅助化疗？
本期我们重点介绍EAU第二天主会场的“Plenary Session”环节中，对于年轻膀胱癌患者的特殊处理相关的讨论。年轻膀胱癌患者由于其年龄因素的特殊性，在综合治疗过程中可能涉及到一些需要特殊考虑的问题，因此本环节主要讨论了年轻女性患者保留生育能力、年轻患者对于免疫治疗的反应以及年轻膀胱癌患者的分子分型三个方面的问题。
1）年轻女性患者保留生育能力的讨论
首先由F.C. Burkhard教授简要介绍了一名34岁年轻女性膀胱癌患者的病史，TURBT术后病理结果为pT1，患者已生育一名子女，现在期待生育第二个孩子（见图12）。
图12 病例介绍
来自英国米德尔斯堡的J Cresswell教授从外科医生的角度认为，2018年EAU指南指出，对于女性肌层浸润性膀胱癌患者，标准的根治性膀胱切除术应当切除包括膀胱、尿道、临近的阴道、子宫以及远端输尿管和局部淋巴结，并且目前并没有强等级的证据证明保留盆腔内脏器的膀胱切除手术足够安全有效（见图13）。
因此对于有生育需求的年轻女性MIBC患者，J Cresswell教授比较倾向于慎重考虑保留生殖系统。
图13 J Cresswell教授介绍2018 EAU指南推荐
而来自法国巴黎的E. Chartier-Kastler教授则从女性怀孕和分娩的角度分析，虽然年轻女性膀胱癌患者怀孕存在一定的风险，但是仍有部分合适的患者能够在肿瘤科医生的帮助下选择保留生育能力的治疗方案，但怀孕和生产过程必须有肿瘤科或妇产科医生的专业帮助。
同时，经阴道分娩并不增加产后尿失禁的风险，因此经阴道分娩仍是这部分患者的最优选择（见图14）。
图14 E. Chartier-Kastler教授则从女性怀孕和分娩的角度分析
2）年轻患者对于免疫治疗的反应
来自美国MD Anderson中心的A.M. Kamat教授介绍了传统的BCG治疗以及最新的免疫治疗相关进展。
他指出自2016年Atezolizumab被FDA批准上市以来，开启了膀胱癌免疫治疗的新篇章，越来越多的免疫检查点抑制剂药物相继问世，其中Pembrolizumab被批准用于不适合顺铂化疗的进展性膀胱癌的一线治疗。
近期的研究发现，BCG膀胱灌注后复发的患者组织中PD-L1表达阳性比例高达60%，提示BCG治疗复发或BCG治疗无应答患者或许能够从PD-1/PD-L1疗法中获益（见图15）。
图15 BCG膀胱灌注后复发的患者组织中PD-L1表达
最近大量的关于非肌层浸润性膀胱癌免疫治疗的临床试验正在进行中，A.M. Kamat教授着重介绍了单臂开放式Ⅱ期临床试验（KEYNOTE-057，NCT02625961）的中期结果，该试验研究Pembrolizumab治疗对BCG无应答并且拒绝或不适合行根治性膀胱切除术的高危非肌层浸润性膀胱癌患者，接受Pembrolizumab每3周200mg治疗，102例纳入分析的患者中3个月达到完全缓解共 41例（40.2%），其中24例（58.5%）完全缓解的患者表现为持续应答。获得完全缓解的患者的中位持续时间约为12.7个月，53% 完全缓解的持续时间≥9个月（见图16）。
与此同时，SWOG也正在进行一项类似的Ⅱ期临床试验（S1605），其主要针对Atezolizumab在BCG无应答患者中的疗效进行研究。
图16 KEYNOTE-057临床试验
除了在BCG治疗无应答患者中尝试PD-1/PD-L1疗法，BCG联合PD-1/PD-L1疗法也已经进入临床试验。
CA209-9UT（NCT03519256）是一项随机开放标签的Ⅱ期试验，比较单独使用Nivolumab，Nivolumab联合BCG，Nivolumab联合BMS-986205以及三者联合在治疗BCG无应答患者中的效果，主要观察和决策指标为完全缓解率；而另一项Ⅲ期临床试验KEYNOTE-676（NCT03711032）则意在比较BCG单独或BCG联合Pembrolizumab治疗BCG治疗无效或复发的高危非肌层浸润性膀胱癌，其主要观察终点也为完全缓解率（见图17）。
这些临床试验的开展将传统的BCG免疫治疗和新兴的免疫检查点抑制剂治疗相结合，给免疫治疗带来更加广阔的舞台。
图17 KEYNOTE-676临床试验
A.M. Kamat教授最后强调，理想的膀胱癌管理模式需要泌尿外科医师，肿瘤科，影像科以及病理科医师的密切合作，这样才能给予患者最佳的治疗方案，同时尽量减少潜在的并发症风险。
3）年轻患者膀胱癌的分子分型
来自瑞士伯尔尼的R.Seiler教授就年轻膀胱癌患者的分子学特征进行了探索和总结（见图18）。
图18 轻膀胱癌患者的分子学特征
膀胱癌发病平均年龄高于65岁，但是越来越多的年轻患者被诊断出膀胱癌，这部分患者与老年膀胱癌患者之间的病理学特征以及分子学特征具有一定差异。
细胞突变分为体细胞突变和胚系细胞突变，对于肿瘤组织的突变检测可以反映出体细胞突变情况，而对外周血等非肿瘤组织的检测则可以反映出胚系细胞突变，两者的结合分析可以描绘肿瘤的分子学特征。
然而目前，对于年轻膀胱癌患者的全基因组扫描并未有研究进行，因此，当前对于年轻膀胱癌患者的胚系突变情况并无详细的参考资料，只能借鉴乳腺癌、卵巢癌以及Lynch综合征等其他疾病中的研究结论。
体细胞突变的研究相对要丰富一些，例如RB1基因和TP53基因突变患者的平均年龄明显要高于这些基因野生型膀胱癌患者的平均年龄，提示年轻膀胱癌患者的发病可能与RB1以及TP53等抑癌基因的失活并无关系。
另外，Luminal乳头型膀胱癌患者的平均年龄较其他类型的年龄明显要小，而且Luminal乳头型膀胱癌组织中的免疫细胞浸润也是最少的。同时，50岁以下患者肿瘤组织中IFN-γ信号通路的激活明显较弱，细胞因子的分泌也显著减少，这些都提示年轻膀胱癌患者对于免疫治疗的反应性可能较差。
最后，R.Seiler教授认为对于年龄小于50岁的患者，基因学检查可能对后续治疗具有重要的参考意义。
免疫治疗是近年来肿瘤药物研究的热点。2014年，针对PD-1靶点的Pembrolizumab（Keytruda）被FDA批准用于不可切除性黑色素瘤和转移性黑色素瘤的治疗，将肿瘤免疫治疗（Immuno-oncology，IO）的研究逐渐推向热潮。
截至2017年9月，已经有针对303个免疫靶点的940个IO药物临床试验及1064个临床前药物试验，其中仅针对PD-1/PD-L1靶点就开展了1105个临床及临床前试验。
值得指出的是，诸多国内制药企业在PD-1/PD-L1免疫治疗研究领域也获得了显著进步。替雷利珠单抗（Tislelizumab）是我国百济神州自主研发的PD-1抗体，其I期研究已在约330位实体瘤患者中展开，其中包括15例尿路上皮癌患者，替雷利珠单抗初期结果的ORR高达33.3%。
此外，替雷利珠单抗在晚期尿路上皮癌患者一线治疗的Ⅱ期研究和在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者联合化疗的一线治疗的Ⅲ期研究也正在进行中。
膀胱癌免疫治疗的时代已经来临，免疫检查点抑制剂联合其他治疗可能是提高疗效的解决方案，未来随着更多临床试验结果的陆续发表，膀胱癌的临床治疗必将迎来新的曙光！
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