近年来，免疫检查点抑制剂在生殖泌尿系肿瘤治疗中“崭露头角”，抗肿瘤疗效确切。已完成的试验显示：在接受免疫检查点抑制剂单药治疗的患者中，UC患者ORR最高27%，RCC患者ORR最高可达29%（图一）1。目前FDA也已批准多种PD-1/PD-L1抑制剂用于多肿瘤治疗。
图一 PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌、肾癌和前列腺癌中已完成试验
免疫检查点抑制剂在为肿瘤治疗带来新希望的同时，也为临床带来挑战：在泌尿恶性肿瘤治疗中，伴随PD-1/PD-L1抑制剂较高的临床疗效而来的还有肿瘤缓解的差异化。尤其是前列腺癌，其ORR远远低于RCC和UC患者，疗效难免令人失望。因此，如何区分免疫检查点抑制剂应答和非应答患者是临床面临的一大挑战。
膀胱癌、肾癌和前列腺癌的免疫环境不同，随着临床前和临床试验的开展，肿瘤免疫微环境得已被更好的深入理解，这在一定程度上或许能够更好帮助临床预测PD-1/PD-L1抑制剂的患者应答情况。
泌尿恶性肿瘤包含不同的免疫谱，肿瘤微环境各异（图二）：
膀胱癌：肿瘤突变负荷高，CD8 T细胞浸润中度，15-35%PD-L1过表达。
肾癌：肿瘤突变负荷中度，高CD8 T细胞浸润，20-25%PD-L1过表达。
前列腺癌：肿瘤突变负荷低，低CD8 T细胞浸润，10-50% PD-L1过表达。
图二 膀胱癌、肾癌和前列腺癌的肿瘤免疫微环境差异
UC患者的重要特征是患者对免疫检查点抑制剂应答的潜在因素1：
1）致癌物质（烟草）暴露；
2）突变负荷高：突变负荷与新抗原表达相关，能够招募肿瘤浸润性T细胞，促进抗肿瘤免疫应答；
3）CD8+ T细胞浸润增加；
4）PD-L1表达上调。
而尽管RCC也是烟草相关恶性肿瘤，但与UC相比，RCC非同义单核苷酸突变频率相对更低，这一点区别于大部分对免疫治疗应答的具有高突变负荷的恶性肿瘤。但近来，一项来自癌症基因组图谱计划的大型队列研究显示RCC的插入和缺失突变比例最高。与单一体细胞突变的肿瘤相比，RCC的这一突变特征可带来更多的—约3倍新抗原，这可能潜在解释了RCC对PD-1/PD-L1抑制剂治疗应答的机制，及其ORR较高的原因1.2。
与膀胱癌和肾癌相比，前列腺癌肿瘤突变负荷低，且为非炎症状态，其逃避免疫监测的机制主要包括缺陷抗原处理和降低主要组织相容性复合体Ⅰ的表达等。近来相关研究解释了前列腺癌的其他免疫抑制机制，包括增加M2样巨噬细胞的浸润，抑制树突状细胞，上调免疫抑制细胞因子水平等。此外，在前列腺癌中还发现随着肿瘤细胞在药物治疗过程中的暴露增加，肿瘤微环境也随之发生变化，促进肿瘤微环境进一步向免疫抑制环境“进化”，这一定程度解释了目前已发表研究中前列腺癌免疫治疗ORR低的原因1。
未来随着对泌尿恶性肿瘤的肿瘤微环境的进一步深入研究，及对生物标记物的探索，临床将能够更好区分免疫治疗应答和非应答患者。
【互动问答】
本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持
【参考文献】
1. Blocking PD-1/PD-L1 in Genitourinary Malignancies To Immunity and Beyond.Cancer J 2018;24: 20–30.
2. Insertion-and-deletion-derived tumour-specific neoantigens and the immunogenic phenotype: a pan-cancer analysis. Lancet Oncol 2017; 18: 1009–21.
责任编辑：榭小仙
审核校对：张建球 张弛
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