皮肤再生受到一系列因素的制约。若能研究清楚每一个因素所发挥的作用，则有望研发出治疗烧伤及疤痕的新方法。
皮肤是身体最大的器官。虽然皮肤看起来像是一张由“细胞”组成的包装纸，但其作用却多种多样，比如抵抗微生物入侵，调节体温等。
但皮肤有一个重大缺陷：严重受损的皮肤可以愈合，却无法再生，而且还会留下疤痕。这些疤痕不仅只是影响美观而已。疤痕组织会限制一个人的运动能力，因为它缺少汗腺，妨碍身体降温。疤痕组织看似比正常皮肤厚，实际上却比正常皮肤脆弱。
来源：Marco Melgrati
作为人类，留疤是很难避免的一件事。但在三十年前，有人发现了最最年轻的患者并不会留疤。Michael Harrison当时是加州大学旧金山分校的一名儿科医生。他在给胎儿做手术时意外发现了幸存儿身上的一个奇妙现象。他在子宫内胎儿身上留下的切口似乎在愈合后不会留下任何疤痕。
Harrison让他实验室里的博士后研究员Michael Longaker研究了这一现象。Longaker当时是持怀疑态度的。因为他的老板是当时唯一从事胎儿手术的医生，他说：“我的第一反应是‘天啊，这又不是什么重大医疗卫生问题，毕竟你是唯一一个制造[胎儿]伤口的人。’”。
但是没过多久，Longaker便意识到这个问题的潜在影响：解开子宫内的无痕愈合之谜，或许可以发现促进宫外无痕愈合的方法。他说：“从第一年的不情不愿到后来对结疤问题的深深痴迷，我一共在实验室呆了四年。”
Longaker现在是斯坦福大学的一名整形外科医生，重点研究再生医学，但他仍未完全破解这个谜团，其他研究人员也是一筹莫展。
虽然大量研究为理解疤痕产生提供了宝贵资料，但是却很少提出具有临床价值的疗法。“现在已经取得了一些进展。”匹兹堡大学麦高恩再生医学研究所（McGowan Institute for Regenerative Medicine）副所长Stephen Badylak说。但是，这些进展远远赶不上这项研究在20世纪80年代起步初期的人类预期。
尽管如此，许多研究人员仍在谨慎中持乐观态度，他们相信深入理解结疤机制将为找到减少结疤的新方法奠定基础。去年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个“喷雾”型皮肤疗法；此外，大量其它皮肤愈合产品也正处于临床试验中。
Badylak表示，皮肤再生领域正朝着另一个方向发展。现在的研究人员不再是先利用培养皿培养皮肤，再将其移至到人体身上；而是把身体当作一个生物反应器，促进皮肤发挥其在胎儿发育阶段所发挥的功能——再生。他们希望更进一步地弄清楚疤痕是如何产生的，以及如何从源头上阻止疤痕的产生。
演化优势
皮肤被割破了会流血，之后又会愈合。一开始，伤口先形成凝块，阻止血液流动，从而激活急性炎症反应。
免疫细胞会聚集到伤口区域，清理细菌和碎屑，同时皮肤表皮的角质细胞快速分化，封闭伤口，防止感染。
随后，伤口进入愈合过程。纺锤状的纤维母细胞迁移至受伤区域，分泌胶原蛋白和其它提供组织结构的蛋白质。受伤后约三周内，伤口便会愈合。
虽然这种愈合速度很快，但存在一个重大问题：它常常会留下疤痕，尤其是切口较深的时候。
在健康的皮肤中，胶原纤维会形成晶格。但是在伤口愈合期间，纤维母细胞分泌的胶原纤维相互平行，由此形成的组织较为僵硬、脆弱。
这是因为演化选择了速度而非完美：在抗生素被发现之前，伤口愈合较慢可能意味着会发生感染或延长出血时间。“这是一个关于生与美的抉择。”加拿大卡尔加里大学的干细胞生物学家Jeff Biernaskie说。
如果皮肤修复范围较小，一般不会引发什么大问题。但是，大面积的疤痕可能会改变一个人的一生。
威斯康星大学医学与公共卫生学院研究伤口愈合的烧伤外科医生Angela Gibson表示，疤痕组织“不具备正常皮肤所具备的伸展性、活动性和活动范围”。当关节处皮肤出现伤痕时，问题尤其严重。Gibson说，试想一下无法握住叉子，或是无法抬起手臂洗头吧。
然而，疤痕也许并非无法避免。胎儿皮肤只在妊娠后期才会结疤，这意味着人类皮肤至少具备一定的再生功能。研究人员所要做的是努力解锁皮肤的这些功能。
神奇的纤维母细胞
胎儿伤口并非唯一可以抵御结疤的伤口。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的皮肤科医生Thomas Leung注意到，老年人的伤疤一般比青年人的伤疤更薄。为了弄清缘由，Leung开展了小鼠研究。他和同事在年轻小鼠和年老小鼠的耳朵上打洞，然后比较二者的伤口愈合情况。
Leung表示，对于1个月大的小鼠，伤口愈合后会留下较深的疤痕，而且无法完全闭合——与人类打耳洞的情况类似。而18个月大的小鼠（相当于65岁的人类）所需的愈合时间较长，但是耳洞能完全闭合，而且疤痕较少。在小鼠背部可以观察到同样的伤口愈合情况。
人类皮肤纤维母细胞的荧光显微图。
来源: Vshyukova/SPL
Leung与同事想知道是否是年轻小鼠血液中的某种成分促进了疤痕的形成。为了验证这一想法，他们利用一种名为“异种共生”的技术，把年轻小鼠和年老小鼠连在一起，共用一个循环系统。结果发现，暴露于年轻小鼠的血液中会导致年老小鼠的伤口结疤。
进一步研究找到了潜在的“罪魁祸首”：一种名为Cxcl12的基因，这种基因能编码一种名为基质细胞衍生因子-1(SDF1)的蛋白质。当Leung团队敲除SDF1后，即使是年轻小鼠的伤口也能在极少留疤的情况下愈合。这一发现指明了如何在人体中实现伤口无痕愈合的方法——抑制CXCL12的活性。
事实上，市面上已有一种药物可以干预SDF1通路——普乐沙福。该药被用于在某类癌症患者的体内调动骨髓干细胞。Leung与同事希望开展临床试验，测试普乐沙福是否能最大程度地减少瘢痕疙瘩复发。瘢痕疙瘩是一种倾向于持续生长的隆起性厚疤痕。同时，他们也在研究SDF1是如何促进初始疤痕形成的。
结疤是一个复杂的过程，SDF1只是参与其中的一个因子而已。另一个不容忽视的重要因子是纤维母细胞。疤痕组织被认为是由纤维母细胞导致的。Biernaskie说：“我们一直以来的假设是纤维母细胞都是一样的。”
但是过去5年的研究发现，纤维母细胞由不同的细胞群组成，其中一些细胞群对于疤痕形成的作用尤其大。
2015年，Longaker与同事全面统计了小鼠后背皮肤上的纤维母细胞。他们在小鼠后背上制造一个了伤口，发现在两种纤维母细胞系中，只有其中一个表达同源盒蛋白engrailed-1（homeobox protein engrailed-1）的细胞系对大部分疤痕组织的形成负有责任。
他们在小鼠体内让这些细胞失活，伤口愈合的速度便会放缓，但是形成的疤痕组织也会减少，这与缺少SDF1的小鼠情况类似。
Longaker相信，如果他和其他研究人员可以找到一种方法来识别并阻断人体内相同的纤维母细胞，则有可能促使伤口通过一种类似再生的路径愈合。“如果未来5-7年，我们不针对人类开展类似研究，我一定会觉得遗憾。”他说。
虽然某些纤维母细胞是明显的疤痕形成驱动因子，但是另有研究显示，纤维母细胞也会促进再生愈合。大约十年前，佩雷尔曼医学院的皮肤科医生George Cotsarelis及其同事尝试开发一个小鼠模型，专门了解干细胞在毛囊中的作用。
在那之前，科学家一直认为成体毛囊一旦消失就无法再生。但是，Cotsarelis团队注意到一种奇怪的现象：当他们在一只基因正常的小鼠背部制造一个大伤口后，伤口中间重新长出了毛发。
更奇怪的是，毛囊周围的皮肤似乎是正常皮肤，毛囊下面还形成了一层脂肪——这种情况一般不会发生在疤痕组织下面。
2017年，Cotsarelis领导的一支团队表明，小鼠身上的新毛囊会分泌生长因子骨形态生成蛋白（BMP），它们可以将纤维母细胞转化成脂肪细胞。Costarelis说：“真正了不起的地方在于，一旦有了毛囊，它便能在某种程度上使皮肤正常化。”
人体纤维母细胞似乎也能够转变为脂肪细胞。研究团队从疤痕疙瘩中取出纤维母细胞，使其暴露于BMP，或者将其置于分泌BMP的毛囊附近，发现它们也能够转化为脂肪细胞。
这些发现说明，受损皮肤有可能实现再生，结疤也可以避免。但是Cotsarelis表示，要将上述研究转化为实际疗法还面临着不小的困难。
实现皮肤再生需要在正确的时间，用正确的剂量传递正确的信号。他举例说：“毛囊形成时，它们相互之间的间距是由生长因子梯度决定的。”若更改生长因子梯度，即使是微调，也有可能改变毛囊形态，甚至是功能。“精准是必需的。”他说。
寻找合适模型
大部分关于伤口愈合的研究都将小鼠作为实验对象，而小鼠与人类之间存在一些重大差别：小鼠皮肤较为松弛，而人类皮肤更为紧致。此外，小鼠伤口通过收缩达到愈合效果，即伤口通过收紧愈合而不是被填满愈合。“我不知道为什么有人会觉得能在小鼠身上进行类似试验，再转化用于人类。”Gibson说。
为了寻找更好的模型，肯塔基大学的发育及再生生物学家Ashley Seifert于2009年前往肯尼亚，开始研究非洲刺毛鼠（Acomys kempiand Acomys percivali），该物种具有一种独特的防御机制。
非洲刺毛鼠的皮肤很容易撕裂，使其能够从捕食者的口中逃脱。Seifert原本希望发现这类小鼠的快速伤口修复能力，或是预防感染的方法。但是，他和同事发现了更加不可思议的现象：非洲刺毛鼠的伤口能够相对无痕地愈合。
非洲刺毛鼠是为数不多的具有皮肤再生功能的哺乳动物之一。但是它们能提供一个比较研究框架。Seifert可以在一只非洲刺毛鼠和一只常规实验室小鼠的耳朵上分别打洞，前者皮肤会再生，而后者不会；之后还可以评估二者伤口的愈合过程有何不同。现在，他的团队正试图定义这些差异。
驯鹿的鹿茸具有再生功能。
来源: Ron Niebrugge/Alamy
某些差异似乎与免疫系统有关。研究人员倾向于认为炎症是阻碍再生愈合的一个因素。照此来说，成人与胎儿之间的疤痕形成差异或许源于成人在受伤后会产生强烈的炎症反应，而胎儿不会产生这类反应。
但是一直以来，研究人员都难以确定炎症和再生之间的关联。Seifert说，通过抑制炎症预防疤痕形成的尝试并不顺利。他和同事发现，至少在非洲刺毛鼠体内，炎症并未阻碍再生愈合。在野生环境中，非洲刺毛鼠会产生强烈的炎症反应，但是仍能使皮肤再生。
“我们知道炎症反应过强有害，但无炎症反应也并非是有益的。”Seifert说。2017年，他和同事表明，那些主要控制疤痕形成相关炎症的巨噬细胞，也是非洲刺毛鼠实现再生愈合所必不可少的免疫细胞。
现在，Seifert团队正在尝试确定哪些因子可能指引巨噬细胞和其它免疫细胞远离疤痕形成通路，而转向再生通路。
另一种更加大型的哺乳动物——驯鹿，也能帮助我们了解皮肤的再生潜力。雌雄驯鹿每年都会长出新鹿角。在鹿角生长的过程中，其表面覆盖的鹿茸和人类皮肤非常类似——布满血管、毛囊和皮脂腺。
但是，它有一个很大的不同之处。“鹿茸受到破坏后会完美再生，”Biernaskie说，“这确实是一个美丽又强大的皮肤愈合模型。”
这种再生能力似乎是鹿茸所固有的。目前，Biernaskie及同事正在比较驯鹿身上两处解剖区域的伤口愈合情况，观察其基因表达有何变化；这两个区域分别是不会再生的背部皮肤和可以再生的鹿茸。
他们希望借此了解指示鹿茸再生的信号，或找到促进再生和预防疤痕形成的疗法。“我们也许可以开始研发鸡尾酒药物，模拟那些信号。”Biernaskie说。
临床应用
皮肤再生仍是一个遥远的目标，但是已有多家公司努力将伤口愈合疗法推向市场。去年早些时候，美国FDA批准了加州生物技术公司Avita Medical的一种“喷雾”型皮肤疗法——ReCell，代表了这种疗法所取得的初步胜利。
该疗法的具体操作是：医生从患者身上移除一块邮票大小的皮肤，将其浸泡在一种酶中，以释放皮肤的组成细胞：纤维母细胞、角质细胞和黑素细胞。之后，将这些细胞注入喷嘴注射器，喷到患者的伤口部位。
因烧伤需要接受皮肤移植的人一般会利用身体未受影响的皮肤进行移植。医生只采集皮肤的最上层来制造移植物，即分层厚皮移植片。
一项临床试验表明，对于二级烧伤（影响到皮肤表皮层和真皮层）的人来说，ReCell 疗法和传统移植疗法效果一样，但是所需的供皮显著减少。
虽然分层厚皮移植片可以被切割成网状，覆盖掉相当于原来三倍的区域，但是ReCell可以治疗相当于供皮面积80倍的皮肤创面。不仅如此，ReCell还能与网状移植物相结合，用来治疗更深度的烧伤。
Gibson正在测试一种烧伤的替代疗法——名为“StrataGraft”的皮肤替代物。它由两层胶原蛋白组成：底层植入人体纤维母细胞，顶层植入角质形成细胞。该疗法发端于威斯康星大学，并由英国马林克罗特公司（Mallinckrodt Pharmaceuticals）进行研发。
2011年，StrataGraft的首批临床试验的其中一个结果公开发表：StrataGraft没有引发急性免疫反应。现在，它正处于三期临床试验。
这类疗法有望成为烧伤人士的福音。另有一些公司正在研发针对不易愈合伤口的疗法，比如糖尿病或褥疮患者的溃疡。
“这方面的市场规模极其庞大。”Badylak说。但是，这些疗法的主要目标都是促进伤口愈合，而非皮肤再生。Gibson说，要实现下一个目标——无痕愈合——“是一项非常艰巨的任务”。
但她乐观地表示，如果皮肤伤口治疗医生与探索疤痕形成的研究人员紧密合作，那么问题便可迎刃而解。“那便是科学向前进步的时刻。”她说。
原文以Unlocking the secrets of scar-free skin healing为标题
发布在2018年11月21日Nature Outlook上
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Nature|doi:10.1038/d41586-018-07430-w
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