中华医学会外科学分会脾及门静脉高压外科学组. 门静脉高压合并肝细胞癌临床诊断与治疗中国专家共识(2022版)[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(4): 444-455. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20220223-00104.
杨连粤教授
作者
中华医学会外科学分会脾及门静脉高压外科学组
通信作者：杨连粤
作者单位
目前，国内外对门静脉高压合并肝细胞癌(HCC)患者的诊断与治疗尚无统一标准和规范。虽然随着手术技术的进步及靶向和免疫治疗在HCC领域取得积极进展，HCC患者的生命质量有所改善，但门静脉高压合并HCC患者的手术风险仍较大，手术治疗仍有较多争议。为此，中华医学会外科学分会脾及门静脉高压外科学组基于现有循证医学证据，组织相关专家经过充分讨论，制订《门静脉高压合并肝细胞癌临床诊断与治疗中国专家共识(2022版)》(以下简称共识)，旨在为我国门静脉高压合并HCC患者的规范化诊断与治疗提供指导性建议。大部分门静脉高压源于肝硬化，因此本共识仅涉及肝硬化相关门静脉高压合并HCC的诊断与治疗意见。
关 键 词
门静脉高压； 肝细胞癌； 诊断与治疗； 肝切除术； 专家共识
肝炎、肝硬化是我国临床常见病。肝硬化是目前公认的原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的主要癌前期病变。肝硬化患者因门静脉系统血流受阻或血流量增加发生门静脉高压，且合并门静脉高压的肝硬化患者易演变为HCC［1］。我国HCC患者中合并门静脉高压占15%~20%［2］。门静脉高压合并HCC患者缺乏有效的治疗措施，长期预后较差，且术后易发生上消化道出血及肝衰竭等并发症，临床处理十分棘手［3］。
目前，国内外对门静脉高压合并HCC的诊断与治疗尚无统一标准和规范。虽然近年来随着手术技术以及靶向和免疫治疗的进步，HCC患者的生存有所改善，但门静脉高压合并HCC患者手术风险仍居高不下，手术治疗仍有较多争议。鉴于此，中华医学会外科学分会脾及门静脉高压外科学组组织国内相关专家，在充分讨论修订的基础上，根据现有的循证医学证据制订《门静脉高压合并肝细胞癌临床诊断与治疗中国专家共识(2022版)》（以下简称共识)，旨在为我国门静脉高压合并HCC患者的规范化诊断与治疗提供指导性建议。大部分门静脉高压源于肝硬化，因此本共识仅涉及肝硬化相关门静脉高压合并HCC的诊断与治疗意见。
一、门静脉高压合并HCC的诊断与评估
(一)门静脉高压的诊断与评估
门静脉高压的诊断标准:肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是目前国际上用于准确评估门静脉压力变化的金标准。其变化对食管、胃底静脉曲张的进展、破裂出血风险以及非静脉曲张并发症发生和死亡有预测价值。HVPG正常值为3~5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，5~10 mmHg为轻度门静脉高压，≥10 mmHg为临床显著门静脉高压（clinically significant portal hypertension，CSPH)。然而，鉴于HVPG为有创检查，操作复杂，费用昂贵，临床推广应用困难。
目前，国内外诊断门静脉高压的临床替代标准主要参考以下指标：(1）脾肿大，长轴>10~13 cm，厚径>4.5 cm。(2）连续>3次PLT（<100×109/L）或WBC（<4×109/L）减少。(3）影像学或胃镜检查示食管胃底静脉曲张、迂曲。(4）超声检查示门静脉宽度（>14 mm）或脾静脉宽度（>10 mm）增加。符合≥2项者即可诊断门静脉高压。虽然国内外不同研究中主要参考以上诊断标准，但其中各项的具体细节略有差异，如诊断脾肿大的最低长径参考长度、门静脉宽度、影像学诊断食管胃底静脉曲张等。综合考虑不同地区人群的体格差异，目前尚无统一间接诊断门静脉高压的临床标准［4］。
近年来，门静脉高压的无创诊断技术备受关注，多种检查和无创诊断模型均可不同程度反映肝硬化门静脉高压的严重程度，如肝脏瞬时弹性成像肝脏硬度值检测，基于影像学检查的无创诊断模型，基于血清学标志物、吲哚菁绿试验、磁共振T1弛豫时间和脾动脉血流速度模型，肝脏和脾脏体积比值模型，超声肝静脉波形检查等［5］。无创诊断技术在门静脉高压诊断中展现出价值，但其诊断效能仍需大样本临床研究验证。
推荐意见1：HVPG是目前准确评估门静脉压力变化的金标准。鉴于HVPG检查有创、操作复杂且费用昂贵等局限性，临床可采用替代标准诊断门静脉高压。门静脉高压的无创诊断技术值得关注，其诊断效能仍需大样本临床研究进一步验证。
(二)HCC的诊断与评估
1.诊断标准
HCC的诊断主要包括HCC血清标志物检查、影像学检查、穿刺活组织病理学检查，具体诊断标准可参照《原发性肝癌诊疗规范（2019年版)》［6］。
2.HCC分期
HCC的分期对于评估预后、合理选择治疗方案至关重要。国外有多种分期方案，如巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinical stage of liver cancer，BCLC)分期、美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟（AJCC/UICC）的TNM分期、亚太肝脏研究协会（Asian⁃Pacific association for the study of the liver，APASL）分期等。我国学者结合具体国情与大量的临床实践积累，建立的中国HCC分期（China liver cancer staging，CNLC)，包括CNLC Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期，更符合我国国情。因此，具有更大的临床指导价值［6］。
推荐意见2：应结合患者疾病的具体情况采用相应的HCC诊断方式，并进行HCC分期评估，指导临床治疗实践。
二、门静脉高压合并HCC的治疗策略
HCC的根治性治疗手段包括肝切除术、肝移植和经皮肝肿瘤局部消融治疗，其中手术切除仍是最常见、最有效的治疗方法［4］。对于不可切除HCC，免疫治疗、靶向治疗等药物治疗及肝动脉介入治疗、放疗等局部治疗可使部分患者肿瘤降期，从而获得手术切除的机会［7］。对不可耐受根治性切除的HCC患者，可以采取局部治疗、放疗、系统治疗等方法，控制疾病进展，提高患者生命质量。对于门静脉高压合并HCC患者，门静脉高压也是影响HCC治疗方式选择的主要因素，应根据患者的具体情况选择合适的治疗方案，既要考虑HCC的治疗，也要考虑门静脉高压的处理，临床上两者必须统筹兼顾。
推荐意见3：对门静脉高压合并HCC患者，须根据患者情况采取个体化的治疗方案，既要考虑HCC的治疗，也要考虑门静脉高压的处理，须统筹兼顾。
(一)门静脉高压合并HCC行肝切除术治疗
1.门静脉高压合并HCC并非肝切除术治疗的绝对禁忌证
一项Meta分析结果显示：CSPH合并HCC患者与非CSPH比较，患者术后肝衰竭、术后腹水、围手术期输血发生率和手术病死率更高，3年和5年总生存率更低［8］。Choi等［9］的一项Meta分析结果显示：与无门静脉高压患者比较，合并门静脉高压的HCC患者术后病死率和并发症、肝脏相关并发症、肝衰竭的发生率显著升高，术后总生存率显著降低。然而，近年的多项研究结果显示：合并门静脉高压对HCC患者肝切除术后的并发症发生率、总生存率无明显影响［10‑12］。且基于目前的研究成果，欧洲肝脏研究协会、美国肝病研究协会、APASL指南及我国《原发性肝癌诊疗规范（2022年版)》均认为CSPH并非HCC患者行肝切除术的绝对禁忌证。然而，在确定患者是否符合行肝切除术条件时，须综合评估肿瘤负荷、肝功能及其储备、肝切除范围和预期剩余肝脏体积，以及是否存在其他合并症［13‑14］。对于CSPH患者，拟行肝切除术时，应谨慎选择适用人群并采取合理的手术策略，避免大范围肝切除。
推荐意见4：门静脉高压并非HCC患者行手术切除治疗的绝对禁忌证，但更精确地评估门静脉高压的程度，有助于筛选合适的HCC患者进行手术切除，使患者最大获益。
2.门静脉高压合并HCC行肝切除术治疗的适应证
Giannini等［15］开展的一项回顾性研究结果显示：152例因HCC行肝切除术的代偿性肝硬化患者，在肝功能Child‑Pugh A级评分为5分的单发直径≤5 cm的HCC患者或直径≤2 cm且胆红素正常的HCC患者中，有CSPH患者与无CSPH患者生存比较，差异无统计学意义，且肝功能Child‑Pugh分级评分是唯一显著影响患者生存的变量。另一项回顾性研究结果显示：对于早期HCC或行小范围肝切除术患者，门静脉高压与术后生存没有相关性［10］。Midorikawa等［16］开展的回顾性研究结果显示：食管静脉曲张合并HCC患者行肝切除术时，ICG R15≥15%、脱‑γ‑羧基凝血酶原≥100 mAU/mL和多发肿瘤患者的中位总生存时间更短。
我国《肝细胞癌外科治疗方法的选择专家共识(2016年第3次修订)》中推荐肝硬化门静脉高压合并HCC手术适应证：(1）患者一般情况较好（病情评分为0~1分)，无明显心、肺、肾、脑等重要器官器质性病变。(2）肝功能正常或仅有轻度损害。肝功能Child‑Pugh分级为A级，或虽为B级，但经短期护肝治疗后恢复到A级。(3）肝储备功能良好，如根据肝切除范围ICG R15在相对应允许范围内，且无肝外转移性肿瘤或仅有可切除的单个转移性肿瘤［17‑18］。
门静脉高压合并HCC患者肝切除术后并发症较多［9,19］。目前，针对肝切除术后的预后评估取得新进展，可辅助术前评估，筛选合适的患者。血管性血友病因子抗原（von Willebrand Factor Antigen，vWF‑Ag）作为门静脉高压的无创预测因子，可作为行肝切除术的HCC患者预后标志物。vWF‑Ag水平与肿瘤大小、术后并发症发生率和远期预后密切相关。vWF‑Ag水平越高的患者，术后并发症越多，生存时间越短［20］。合并CSPH的肝硬化患者肝表面结节（hepatic surface nodules，LSN）定量值<2.63可排除肝切除术后发生肝衰竭的风险［21］。白蛋白‑胆红素‑门静脉高压分级（albumin⁃bilirubin⁃CSPH，ALBI‑P）评分与BCLC分期相结合即ALBI‑P‑BCLC评分，其预测术后复发和病死率的受试者工作特征曲线下面积高于单独BCLC分期、BCLC分期联合ALBI分级或血小板‑白蛋白‑胆红素分级。这表明将CSPH纳入ALBI分级可以增强其预后预测能力，ALBI‑P评分可作为预测肝切除术后HCC患者预后的替代指标［22］。
推荐意见5：门静脉高压合并HCC患者肝切除术适应证：(1）患者一般情况较好（病情评分为0~1分)，无明显心、肺、肾、脑等重要器官器质性病变。(2）肝功能正常或仅有轻度损害。肝功能Child⁃Pugh分级为A级，或虽为B级，但经短期护肝治疗后恢复到A级。(3）肝储备功能良好，且无肝外转移性肿瘤或仅有可切除的单个转移性肿瘤。
推荐意见6：可结合vWF‑Ag、LSN、ALBI⁃P⁃BCLC评分等新型预测评估方法，有助于筛选合适的手术切除患者，但其预测能力仍需更多临床试验进行验证。
3.门静脉高压合并HCC患者肝切除术方式选择
(1）开腹与腹腔镜肝切除术
尽管门静脉高压合并HCC患者肝切除术后肝衰竭的发生率较高，但仍有部分患者可以耐受肝切除术，并产生优于其他治疗方法的临床结局。一项回顾性队列研究结果显示：肝功能Child‑Pugh B级肝硬化合并HCC患者行开腹和腹腔镜肝切除术后90 d病死率、5年总生存率和5年无病生存率比较，差异均无统计学意义；腹腔镜组患者出血量、并发症及严重并发症发生率和术后第1、3、5天腹水量均更低。行腹腔镜肝切除术患者中，合并门静脉高压与无门静脉高压患者比较，并发症发生率更高，肝功能Child‑Pugh B级评分为9分患者分别与评分为8分和7分患者比较，腹腔镜肝切除术后并发症发生率更高［23］。Coletta等［24］的Meta分析结果显示：HCC伴肝硬化和门静脉高压患者行腹腔镜肝切除术与开腹手术比较，总体并发症、肝脏相关并发症发生率更低，住院时间更短。
对于肝功能Child‑Pugh A级患者，选择行肝切除术治疗时，应以解剖性肝切除术为主，肝切除范围应控制在<40%肝体积。而对于肝功能Child⁃Pugh B级患者，应遵循肿瘤局部切除和最大限度保留正常肝组织的原则［25］。腹腔镜肝切除术适合3段以内的小部分肝切除或肿瘤靠近肝脏边缘的HCC患者［26］。对于肝功能Child‑Pugh B级HCC患者，可以利用腹腔镜近红外线荧光成像技术对肿瘤病灶行精准肝切除术。对于门静脉高压合并HCC患者，腹腔镜肝切除术中阻断入肝血流可选择Pringle法，但较开腹手术复杂。虽然解剖性肝切除可降低术后肝衰竭发生风险，但腹腔镜下行解剖性肝切除术的难度较大，尤其在门静脉高压合并HCC的情况下，需要术中超声、超声刀、腹腔镜超声手术吸引器的配合［27］。机器人手术系统则在原有腹腔镜技术基础上，加入带景深的三维视野、七向运动的手术器械，滤除外科医师手部抖动，可以进行更精细稳定的手术操作，让外科医师实现以开腹手术理念实施复杂的腹腔镜手术操作，但目前费用相对较高［28］。
推荐意见7：对于经评估可行肝切除术的门静脉高压合并HCC患者，在技术条件允许情况下，建议行腹腔镜肝切除术。
推荐意见8：对于肝功能Child‑Pugh A级的门静脉高压合并HCC患者，建议手术方式选择解剖性肝切除术为主，肝切除范围应控制在<40%肝体积；而对于肝功能Child‑Pugh B级患者应遵循肿瘤局部切除和最大限度保留正常肝组织的原则。
推荐意见9：腹腔镜肝切除术适合3段以内的小部分肝切除或肿瘤靠近肝脏边缘的HCC患者。对于肝功能Child‑Pugh B级的HCC患者，可以利用腹腔镜荧光成像技术对肿瘤病灶行精准肝切除术。
(2）联合肝脾切除术与单纯肝切除术
Zhou等［29］回顾性分析266例行肝切除术的门静脉高压合并HCC患者的资料显示：无论肝切除术前行脾切除术，还是同时行肝、脾切除术，肝部分切除+脾切除术均可延长HCC和脾功能亢进患者的无病生存时间。肝切除术前行脾切除术可缓解脾功能亢进，而不增加手术风险。Kong等［30］的系统性回顾和Meta分析结果显示：CSPH合并HCC患者联合肝脾切除术与单纯肝切除术比较，两组术中出血量、血液制品输注、术后并发症、病死率和住院时间比较，差异均无统计学意义，而联合肝脾切除术组手术时间则显著延长，5年总生存显著改善。然而，有研究者基于相似的纳入与排除标准更新Meta分析结果显示：联合肝脾切除术与单纯肝切除术比较，并未显著改善患者5年总生存时间［31］。这与既往Meta分析结果一致［32］。此外，一项纳入33项研究的系统综述结果显示：肝硬化患者在脾切除术后门静脉或脾静脉血栓形成事件发生率达22.2%，进一步分析发现，肝功能Child⁃Pugh A、B和C级肝硬化患者脾切除术后门静脉或脾静脉血栓形成发生率分别为32.9%、38.7%和61.2%，故应高度重视脾切除术后门静脉系统血栓形成事件风险［33］。
中华医学会外科学分会肝脏外科学组在2016年针对HCC的治疗方法的选择达成以下专家共识：对于可切除的门静脉高压合并HCC患者：(1）有明显脾肿大、脾功能亢进（WBC<3×109/L、PLT<50×109/L）表现者，可同时行脾切除术。(2）有明显食管胃底静脉曲张，特别是发生过食管胃底曲张静脉破裂大出血者，可考虑同时行贲门周围血管离断术。(3）有严重胃黏膜病变者，如患者术中情况允许，应做脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流术。此类患者如考虑将来行肝移植，则慎行断流术和分流术［2］。
推荐意见10：目前对于门静脉高压合并HCC患者手术时是否需要同期行脾切除术，其临床获益仍有争议，但对于伴有脾肿大、脾功能亢进（WBC<3×109/L、PLT<50×109/L）表现明显时，联合肝脾切除术可作为一种治疗选择，但同时需高度重视术后门静脉血栓风险。
(3）肝切除术与RFA
一项纳入121例BCLC分期0期和A期的门静脉高压合并HCC患者的回顾性研究结果显示：行肝切除术81例，RFA 40例，肝切除术组与RFA组患者的总生存时间比较，差异无统计学意义，但肝切除术组的无复发生存时间仍明显优于RFA组；多因素分析结果显示：RFA是无复发生存时间更短的独立预测因素，且RFA组局部复发率更高。但RFA组术后并发症发生率更低，住院时间更短［34］。另一项回顾性研究结果显示：在符合米兰标准的259例HBV相关门静脉高压患者中，123例患者行肝切除术，136例患者行RFA，肝切除术组无复发生存时间和总生存时间均显著高于RFA组［35］。
推荐意见11：门静脉高压合并HCC患者如果具有肝切除的手术指征则应首选肝切除术，其治疗效果优于RFA。肝切除术后患者的实际临床获益更大。
(二)门静脉高压合并不可切除HCC患者的治疗选择
HCC不可切除的原因可分为外科学原因和肿瘤学原因，对于潜在可切除门静脉高压合并HCC患者，可采用较为积极的转化策略，包括高强度、多种治疗模式联合等，以争取最终获得根治性治疗机会。具体转化治疗策略可参考《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》，转化成功者可再行肝切除术治疗。对于其他不可切除门静脉高压合并HCC患者，应兼顾患者的生命质量和预期生存时间、治疗费用等，选择合适的抗肿瘤治疗方式，如局部治疗和系统（药物）治疗等［7］。
推荐意见12：对于潜在可切除门静脉高压合并HCC患者应进行积极的转化治疗，部分患者转化成功后可施行根治性肝切除术。转化治疗策略可参考《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》。对于不可切除且无法进行转化治疗的患者，可采取局部治疗和系统治疗，控制疾病进展，提高生命质量。
1.消融治疗
肝切除术后门静脉压力将进一步增高，而局部消融对门静脉压力影响相对较小。对于门静脉高压合并早期HCC患者，或不能耐受外科手术的患者，可采用局部消融治疗。目前，临床应用较为广泛的是RFA和微波消融，对于直径<3 cm的HCC，可取得与肝切除术和肝移植相同的治疗效果［36］。Bai等［37］开展一项原发和复发HCC患者接受RFA治疗10年生存分析，在病灶直径≤5 cm的孤立性HCC患者中，RFA作为初始治疗或挽救治疗给患者带来的长期生存相似。多因素分析结果显示：肿瘤直径3~5 cm，合并门静脉高压，AFP>20 μg/L，肝功能Child‑Pugh B级是复发HCC患者RFA后总生存时间的独立危险预测因素。Fang等［38］评估CSPH对行RFA治疗HCC患者预后的影响，发现CSPH并非RFA后总生存时间差的独立危险因素，通过倾向性匹配评分分析对混杂因素进行校正后，CSPH合并HCC患者与无CSPH合并HCC患者总生存时间相当。对于有食管胃底静脉曲张出血、腹水等门静脉高压并发症的早期HCC患者，可先行食管曲张静脉套扎或经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystic shunt，TIPS）处理，然后再行消融治疗，以策安全［39］。
推荐意见13：对于门静脉高压合并早期HCC患者，如不能耐受外科手术，可采取局部消融治疗，对于直径<3 cm 的HCC，可取得与肝切除术和肝移植相当的治疗效果。对于有食管胃底静脉曲张出血、腹水等门静脉高压并发症的早期HCC患者，可先行食管曲张静脉套扎或TIPS处理，然后再行消融治疗。
2.经肝动脉介入治疗
经肝动脉介入治疗主要包括TACE和肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)。TACE是常用的HCC非手术治疗方式，HAIC对HCC患者有效，但尚无针对门静脉高压合并HCC患者的研究报道。
门静脉高压合并HCC患者不适宜手术或局部消融治疗时，TACE是可供选择的治疗方式，同时也是潜在可切除患者的过渡治疗方法［39］。
Lin等［40］回顾性分析1 233例首次接受TACE治疗HCC患者的临床资料，发现腹水和纤维化指数（Fibrosis‑4，FIB‑4）评分较高可能增加门静脉高压合并HCC患者TACE后食管胃底静脉曲张出血发生风险。另两项研究结果也显示：门静脉高压合并HCC患者接受TACE治疗后的结局相对较差，门静脉高压可作为TACE治疗后不良结局的预测因素［41‑42］。Scheiner等［43］分析28例早‑中期HCC患者的临床资料，其中20例伴CSPH，发现反复TACE治疗与长期显著HVPG增加相关，故在决定是否继续进行TACE或转向系统治疗时应予考虑，因为CSPH会增加并发症的发生率。进行TACE治疗过程中，向肝动脉内注射大剂量碘化油时，可能导致部分碘化油进入门静脉系统造成门静脉血管堵塞，阻力增加，同时由于肝动脉栓塞造成的肝动脉血流量的减少使门静脉血流量代偿性增加，进一步增加门静脉压力，损害肝脏功能。
推荐意见14：当门静脉高压合并HCC患者不适宜手术或局部消融治疗时，可选择TACE，但同时应注意TACE治疗对门静脉高压的影响和肝功能损害，须慎重权衡。
3.放射治疗
目前门静脉高压合并HCC患者放疗相关研究报道较少。《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南（2020年版)》中对于门静脉高压合并HCC患者，虽未明确门静脉高压作为放疗禁忌证，但骨髓抑制、肝功能损伤等是放疗常见并发症，严重者发生上消化道出血［44］。而门静脉高压合并HCC患者常伴有PLT减少、肝功能明显受损以及食管胃底静脉曲张。因此，放疗前必须对门静脉高压和肝功能分级进行充分评估，应根据患者的具体情况慎重制订放疗方案，以避免发生出血和放射性肝病［44］。
推荐意见15：必须严格把握门静脉高压合并HCC的放疗适应证。放疗前须仔细评估门静脉高压与肝功能分级，再根据患者的具体情况谨慎制订恰当的放疗方案，以避免发生出血和放射性肝病。
4.系统治疗
对于晚期HCC患者，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生命质量，延长生存时间［6］。系统治疗的适应证及治疗方案可参考《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2020》［26］。对于门静脉高压合并晚期HCC患者，选择系统治疗方案时，必须兼顾门静脉高压的处理，应首选可以降低门静脉高压的治疗方案，避免选择明显加重静脉曲张或门静脉高压的治疗方案。《基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版)》指出：对于伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的胃底静脉曲张患者，在使用免疫联合抗血管生成治疗前，必须接受食管胃十二指肠镜检查，评估胃底静脉曲张情况，并依据诊断标准进行预处理［45］。阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体已被列为晚期HCC的一线治疗，但相关临床试验排除具有出血风险的食管或胃底静脉曲张患者，其在治疗门静脉高压合并HCC的安全性有待进一步确认。仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼等络氨酸激酶抑制剂已被列为HCC的一线或二线治疗，一定程度也可抑制血管生成，在治疗门静脉高压合并HCC的安全性可控［46‑48］。
推荐意见16：对于有出血风险的食管胃底静脉曲张患者避免使用免疫联合抗血管生成药物治疗方案。门静脉高压合并晚期HCC患者可以选择仑伐替尼、索拉非尼或瑞戈非尼。
5.肝移植治疗
对于符合肝移植标准的患者，施行肝移植是目前门静脉高压合并HCC患者的最佳治疗选择，可同时解决门静脉高压和HCC问题且疗效确切［2］。对于符合米兰标准的门静脉高压合并HCC患者，若肝功能不良、病灶位置不佳、门静脉或肝静脉无癌栓、且无肝外转移者，有条件者可进行肝移植治疗［39］。对于符合米兰标准的代偿或失代偿肝硬化的早期HCC患者，肝移植的1、3、5年生存率分别为85%、69%、69%［49］。但是，由于捐献器官短缺，以及等待供肝过程中HCC可能发生进展和恶化，使肝移植的临床应用受到很大限制［39］。因此，此时仍有必要根据患者不同的个体情况选择其他合适的治疗方案。Sellers等［50］报道当患者在等待肝移植时，桥接疗法可用于控制门静脉高压的并发症、降低肿瘤负荷，从而提高患者生命质量。TIPS是最常用的桥接治疗，且安全、有效，可用于改善门静脉高压相关并发症。移植前给予TIPS也可能会延长移植患者的生存时间，从而提高总生存率和生命质量［50］。此外，RFA、TACE和放疗也常作为桥接治疗控制肿瘤，维持患者的肝移植处于候选状态［6,26］。
推荐意见17：对于门静脉高压合并早期HCC患者，肝移植是最佳治疗方案。对于符合米兰标准的门静脉高压合并HCC患者，若肝功能不良、病灶位置不佳、门静脉或肝静脉无癌栓，且无肝外转移者，有条件者可进行肝移植治疗。在等待肝移植的过程中，可视患者具体情况选择TIPS、RFA、TACE或放疗等作为桥接疗法以维持肝移植处于候选状态或提高患者的生命质量。
三、门静脉高压合并HCC患者围手术期评估与处理
鉴于门静脉高压合并HCC患者较无门静脉高压患者具有更高的手术风险，全面术前评估与充分术前准备以及积极的术中和术后管理十分重要。具体可参照《肝切除术围手术期管理专家共识》［51］。本共识仅就门静脉高压相关问题，结合临床研究的最新成果提出评估诊断与治疗建议。
(一)术前评估与处理
1.术前影像学评估
门静脉高压合并HCC患者术前常规应用超声、超声造影、增强CT以及MRI(钆塞酸二钠造影）检查定性与定位评估病灶。
此外，瞬时弹性成像技术是目前较为精准的检测肝脏硬度的无创性诊断方法，且有研究结果显示：肝脏硬度与HVPG、食管静脉曲张及术中出血量之间存在明显相关性［52‑55］。故瞬时弹性成像对门静脉高压的诊断及预后评估具有良好的参考价值。此外，瞬时弹性成像还具有便捷无创、可重复性佳等优势，有助于全面评价患者病情，评估手术的安全性。
基于薄层增强CT或MRI检查的三维重建可视化技术可全景式立体展示肝脏、病灶及脉管系统的空间结构，清晰显示三维立体图像。借助肝脏透明化和局部放大技术，通过不同角度和方位旋转，多维度展现目标病灶空间定位并透视门静脉、肝动脉、胆管和肝静脉汇合方式、走行及变异情况，对病灶、涉及脉管流域、剩余肝脏区段进行精准定量容积分析，可实现虚拟仿真手术，规划最佳手术路线，指导手术操作，提高手术精确度和安全性［56］。
推荐意见18：对于门静脉高压合并HCC患者除常规检查外，有条件的医学中心可以增加瞬时弹性成像技术评估肝硬化和门静脉高压程度，三维重建可视化技术准确估计剩余肝脏体积，评估手术可切除性与安全性，并指导术前规划手术方案。
2.术前凝血功能评估与处理
门静脉高压合并HCC患者因肝脏促凝和抗凝因子合成减少而常伴随凝血障碍［57］。目前，对于术前PLT、PT、国际标准化比值等凝血参数异常进行纠正的阈值并不明确。血液制品输注通常作为紧急抢救措施，不作为常规预防措施。对于合并重度PLT减少症患者（PLT≤50×109/L)，非紧急情况下，患者行肝切除术前可使用阿伐曲泊帕提升PLT［58‑59］。其治疗剂量为：PLT<40×109/L时，60 mg/d，连续服用5 d；PLT在（40~50）×109/L时，40 mg/d，连续服用5 d。给药过程中应注意定期监测PLT，以确保其获得足够提升。
推荐意见19：术前评估患者PLT和凝血功能十分重要，对于严重凝血功能异常或PLT减少症患者，可预防性输注血液制品，非紧急情况下，可通过口服阿伐曲泊帕等措施改善凝血功能，旨在提高肝切除术的安全性。
3.术前肝功能评估与处理
对于术前肝功能较差的患者，应严格把握肝切除术适应证。必要时可以先行补充白蛋白、代谢支持、减轻黄疸等综合治疗措施改善肝功能，并重新评估患者的肝功能与肝脏储备功能，确定其能否耐受肝切除术。
《原发性肝癌诊疗规范（2019年版)》建议采用肝功能Child‑Pugh评分、ICG R15或瞬时弹性成像测定肝脏硬度评价肝脏储备功能情况。
肝功能Child‑Pugh分级是目前常用的肝功能评估方法，但分级指标中的腹水和肝性脑病的程度评价较主观，影响分级的准确性。ICG R15试验能准确地量化评估HCC患者肝储备功能。一般认为ICG R15<0.10者可耐受较大范围肝切除术。ICG R15>0.20者仅可施行较小范围的局部肝切除术［4］。值得注意的是，对于合并门静脉高压的HCC患者，一方面由于存在门体侧支循环，有效肝脏血流减少，一部分吲哚菁绿不被肝细胞摄取而重新进入体循环，导致ICG R15测定值偏高；另一方面，吲哚菁绿在血液中运输和在肝脏代谢过程中均与胆红素产生相互竞争，在血清胆红素水平显著升高时，ICG R15测定值也常偏高，故此时采用该法评估肝脏储备功能可信度有限［28］。
推荐意见20：对于术前肝功能较差的患者，须严格把握手术适应证。可先试行补充白蛋白矫正低白蛋白血症、代谢支持、减轻黄疸等综合治疗旨在改善肝脏功能。再重新评估肝功能与肝脏储备功能后确定患者能否耐受肝切除术。
推荐意见21：肝功能Child‑Pugh分级的准确性受临床医师对门静脉高压患者腹水、肝病脑病主观评价的影响；在门体存在较多的侧支循环或伴有黄疸时，ICG R15评估门静脉高压合并HCC患者的肝脏储备功能有明显的局限性。故需综合肝功能Child‑Pugh分级、ICG R15、瞬时弹性成像等多个指标评估患者的肝脏储备功能。
4.门静脉高压的术前处理
术前准确评估门静脉压力和门静脉高压的程度，不仅有助于筛选适合手术切除的患者，且可明显减少术后肝衰竭的发生率，提高肝切除术的安全性。对门静脉高压合并HCC行肝切除术的患者，术前应常规行胃镜检查评估食管胃底静脉曲张的情况；检测WBC、RBC、PLT并结合肝脏超声、CT或MRI检查评估肝脏大小、质地、肝硬化程度、门静脉高压程度以及脾脏大小和脾功能亢进情况，观察有无腹水及其程度［51］。Takemura等［60］的研究结果提示：在亚洲人群中接受适当门静脉高压治疗的HCC患者的预后是可接受的，通过围手术期预防性处理门静脉高压以提高肝切除术的安全性，可能为扩大门静脉高压合并HCC患者肝切除术适应证提供理论依据。
门静脉高压的治疗方法包括药物、内镜、介入和外科治疗。轻度门静脉高压患者可以采用药物进行对症治疗，如非选择性β‑受体阻滞剂、生长抑素及其类似物、血管加压素及其类似物等。CSPH伴食管静脉曲张出血或伴高出血风险患者可采用内镜下曲张静脉套扎术、内镜下曲张静脉硬化剂注射、TIPS等方法治疗或预防出血［5］。门静脉高压的详细治疗措施可参考《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识（2019版)》［61］。关于门静脉高压的术前预防性处理目前仍缺乏高级别循证医学证据，但术前应根据患者的情况采取恰当治疗措施以提高手术安全性。
推荐意见22：对于门静脉高压合并HCC患者术前须详细评估其门静脉高压程度；对于CSPH患者应根据其食管胃底静脉曲张程度和门静脉高压程度，在肝切除术前对食管胃底静脉曲张进行相应处理，以策安全。
(二)术中管理
肝切除术中应重视门静脉高压合并HCC患者术中出血的控制。常规使用术中超声检查引导，可以规划更为合理肝切除平面，预判重要血管走向，避免损伤肝内重要的粗大脉管与胆管支。合理使用Pringle法和选择性入肝血流阻断等技术，配合降低患者中心静脉压<5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa），可以明显控制和减少术中肝切除出血量。对于术中出血量大导致凝血功能不佳患者，应及时补充新鲜冰冻血浆和凝血因子。肝脏断面必须彻底止血，不可完全依赖电凝止血，较粗的血管必须仔细缝扎［4］。
肝硬化门静脉高压患者门静脉侧支循环开放，大量血流通过侧支循环进入体循环，食管胃底静脉、腹膜后静脉丛、腹壁静脉等侧支循环均是门体静脉分流的常见途径。为防止术后食管胃底静脉曲张出血等情况，手术时需离断所有侧支循坏。另有研究提出应选择性保留侧支循环，手术中尽可能完整保留胃冠状静脉主干及食管旁静脉主干，但此方法尚未被广泛接受［28］。
推荐意见23：特别强调肝切除过程中控制出血，加强围手术期与麻醉管理，注意监测凝血功能，对于术中出血量大导致凝血功能不佳患者，应及时补充新鲜冰冻血浆和凝血因子。
推荐意见24：为防止术后食管胃底静脉曲张出血，肝切除术时需离断所有侧支循环。
(三)术后管理
门静脉高压合并HCC患者施行肝切除术后，门静脉压力会进一步升高，术后门静脉压力过高常导致剩余肝脏再灌注损伤，同时切除部分有功能的肝组织，这是此类患者术后发生肝衰竭的最主要原因。此外，门静脉高压还可能是术后HCC复发的预测指标［39］。因此，门静脉高压患者在肿瘤治疗后，应特别强调规律及定期复查，以便及时发现复发病灶，使其在复发早期得以控制。术后定期CT检查随访对于及时发现高风险食管静脉曲张也具有重要意义。
重视门静脉高压患者肝功能的动态监测，大部分患者术后容易出现低白蛋白血症、胆红素升高和腹水等，应重视液体出入量管理，常规补充Alb，合理使用利尿剂，减轻容量负荷，合理使用保肝药物，并可考虑降低门静脉压力。定期监测患者术后凝血功能，及时补充纤维蛋白原、新鲜冰冻血浆、输血等纠正凝血功能障碍。
鉴于门静脉高压患者有发生自发性腹膜炎的风险，且手术和出血等对机体免疫功能产生影响，故须重视术后腹腔感染的预防、监测和治疗。对明确发生感染患者，应及时根据院内感染流行情况给予经验性抗感染治疗，同时留取标本行细菌培养和药物敏感性试验，以明确病原菌，并据此及时调整抗菌药物种类［4］。
推荐意见25：门静脉高压合并HCC患者施行肝切除术后，应重视门静脉高压的监测，降低门静脉压力，促进肝功能恢复。术后定期复查，以便及时发现复发病灶及高风险的食管静脉曲张，及时治疗。重视门静脉高压患者肝功能和凝血功能的动态监测，必要时给予药物或血制品输注进行干预。
推荐意见26：门静脉高压患者有发生自发性腹膜炎的风险，须特别重视术后腹腔感染的预防、监测和治疗。对明确发生感染患者，应进行积极针对性的抗感染治疗。
四、多学科协作诊断与治疗流程及路径
门静脉高压合并HCC的诊断和治疗涉及肝病科、消化科、肿瘤外科、肝移植科、介入科、肿瘤内科、超声影像科等多个学科。多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）协同诊断与治疗，有利于最大限度发挥各学科专业优势，使患者获益最大化。门静脉高压合并HCC的诊断与治疗特别
需要通过MDT讨论共同制订最适合患者的个体化诊断与治疗方案。本共识推荐门静脉高压合并HCC患者的临床诊断与治疗路径（图1)。首先评估患者是否可施行肝切除术或肝移植。可切除患者术前需要针对凝血功能、肝功能、门静脉高压严重程度等进行评估和处理，以提高手术的安全性和改善预后。不可切除患者中可行转化治疗的，应积极转化，达到切除标准后行肝部分切除术；对于不能转化的患者，可以采用局部治疗、系统治疗、姑息治疗等方法，以期延长患者生存时间，提高生命质量。MDT定期讨论治疗方案，综合考虑门静脉压力、食管胃底静脉曲张程度、肝脏储备功能、凝血功能、HCC分期等情况，对患者管理达成统一意见，有助于提升管理效率。
推荐意见27：建议有条件的医学中心开展MDT诊断与治疗，为门静脉高压合并HCC患者制订个体化的治疗方案。
本共识仅作为临床外科医师实施相关手术时的参考而非强制性标准。随着门静脉高压合并HCC治疗领域更多循证医学证据积累，本学组将适时更新共识，指导、推动与规范我国门静脉高压合并HCC的外科治疗，使更多患者获益。
《门静脉高压合并肝细胞癌临床诊断与治疗中国专家共识（2022版)》编审委员会成员名单
组长：杨连粤 中南大学湘雅医院
成员（按姓氏汉语拼音首字母排序)：
白雪莉 浙江大学医学院附属第一医院
毕 伟 大连医科大学附属第一医院
别 平 重庆医科大学附属第三医院
曹 宏 吉林大学中日联谊医院
陈 皓 上海交通大学医学院附属瑞金医院
陈进宏 复旦大学附属华山医院
陈 雷 北京大学人民医院
褚海波 同济大学附属东方医院胶州医院
崔云甫 哈尔滨医科大学附属第二医院
党晓卫 郑州大学第一附属医院
韩 玥 中国医学科学院肿瘤医院
郞 韧 首都医科大学附属北京朝阳医院
李志伟 深圳市第三人民医院
李宗芳 西安交通大学第二附属医院
梁 霄 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
刘 昌 西安交通大学附属第一医院
刘付宝 安徽医科大学第一附属医院
刘洪沨 北京协和医院
刘建华 河北医科大学第二医院
娄 诚 天津市第三中心医院
鲁建国 唐都医院
梅 斌 华中科技大学同济医学院附属同济医院
宋少伟 中国医科大学附属第一医院
汤朝晖 上海交通大学医学院附属新华医院
万赤丹 华中科技大学同济医学院附属协和医院
王 捷 中山大学孙逸仙纪念医院
汪 谦 中山大学附属第一医院
王英超 吉林大学第一医院
王维民 北京大学第一医院
文天夫 四川大学华西医院
吴峻立 江苏省人民医院
吴力群 青岛大学附属医院
杨永生 吉林大学第二医院
杨诏旭 西
喻 超 贵州医科大学附属医院
张 峰 哈尔滨医科大学附属第五人民医院
张万星 河北省人民医院
周光文 上海市第六人民医院
执笔专家：
陈进宏 复旦大学附属华山医院
杨连粤 中南大学湘雅医院
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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