本文译者：郑忠强 西安交大一附院普通外科
导言
胃癌手术范围一直是胃外科领域的热点问题之一。随着胃癌研究的深入，根治性胃癌手术范围经历了从小到大，再缩小的发展历程，旨在探索根治性前提下最佳的手术范围。日本临床肿瘤学组（JCOG）为解决该临床问题进行了多项III期随机对照试验。胃癌根治术中网膜囊保留与否一直是其中热点问题之一，基于此，本文将与读者一起重温JCOG1001试验的研究成果。
网膜囊切除与单纯大网膜切除治疗可切除胃癌的对比研究 (JCOG1001)：一项 3 期、开放标签、随机对照试验
背景
目前胃癌全球发病率排在第五位，位于癌症相关死亡第三位。根治性手术是目前治愈胃癌的唯一手段。自1910年英国外科医生报道网膜囊和大网膜切除是胃癌根治术的重要步骤以来，网膜囊切除一直被纳入胃癌的标准术式。网膜囊切除要求切除大网膜的同时切除横结肠系膜前叶和胰腺被膜，以达到区域淋巴结的完整切除。该步骤通过完整切除网膜囊衬里，达到降低癌症复发风险的目的。尽管这种手术在世界范围内许多地区都有实施的案例，但因为其对手术技巧要求高及与D2根治术同时实施有可能增加额外的手术压力，并不是所有的国家都能很好的接受这种术式。预防性切除网膜囊可能增加术后并发症风险，特别是因胰瘘引起的死亡风险。
在过去10年里，一项胃腺癌的随机对照试验（Osaka-Bursectomy trial）显示，尽管术后并发症发生率及死亡率类似，相比单纯大网膜切除，网膜囊切除的术式显示出更好的长期预后。该试验结果显示，单纯大网膜切除术后5年总生存率为71.3%，网膜囊切除术后5年总生存率为77.5%。受限于该研究的样本量较小（n=210），两组间生存率未显示统计学差异。一项包含4项研究共1340例患者的荟萃分析结果显示，在浆膜阳性亚组中，网膜囊切除显示出更好的总体生存优势(HR 0.726 [95% CI 0.529 - 0.996], P < 0.05）。基于这些发现，日本临床肿瘤研究组于2010年发起了这项3期、开放标签、随机对照研究，以期验证网膜囊切除对比单纯大网膜切除在生存期方面的优势。
方法
1
纳排标准
术前纳入标准为：病理证实胃腺癌、第14版JCGC标准分期为cT3（SS）-cT4b（SI）、年龄在20-80岁、ECOG评分0-1分、BMI≤30kg/m2、器官功能正常。术前疾病排除标准为：远处转移、Bulky淋巴结、Borrmann 4型或肿瘤＞8cm的Borrmann 3型、侵犯食管下端＞3cm、残胃癌、上腹部手术史或肠道切除史、既往因其他恶性肿瘤放化疗病史。一般情况排除标准：同时存在其他癌症（5年内同时性或者异时性癌、除外原位癌）、存在需要系统治疗的感染、体温>38℃、妊娠或者哺乳期、精神疾病、系统性使用类固醇激素、6个月内发生不稳定性心绞痛或者心肌梗死、不稳定高血压、糖尿病（未控制或者需要用胰岛素控制血糖）、严重的呼吸系统疾病需要治疗。术中纳入标准为：cT3（SS）或cT4a（SE）病变，腹膜灌洗细胞学阳性（CY1）达到R0/R1切除，提示需要切除网膜囊。术中排除标准：远处转移、需要开胸手术。
2
手术标准
两组患者均由外科医生根据《日本胃癌治疗指南（第三版）》建议行全胃或远端胃切除术，并进行了D2淋巴结清扫术。在胃近端三分之一范围内T2及以上的病例，实施全胃切除同时切除脾脏以实现脾门淋巴结切除。胰腺切除仅限于肿瘤累及胰腺的患者。
所有患者均实施大网膜切除。在网膜囊切除组，最大程度从横结肠系膜和胰腺前平面切除网膜囊的腹膜成分（Figure 1）。网膜囊前壁需切除以肝左叶下缘为界的网膜囊成分。网膜囊后壁及右侧部分与肝总动脉淋巴结（8a组），脾动脉淋巴结（11组），胃左动脉淋巴结（7组）和肝十二指肠韧带淋巴结（12a组）清扫同时一并完整切除。在远端胃切除病例中，不切除覆盖胰尾远端的胰腺被膜，横结肠系膜前叶向左仅切除至胃网膜左动脉。相比之下，单纯切除大网膜组则需尽可能保留网膜囊内衬腹膜成分。外科医生操作过程仅需切除淋巴清扫相关的少量腹膜。本试验方案未规定重建类型和预防性胆囊切除术的指征。术后治疗及随访严格按照《日本胃癌治疗指南（第三版）》进行。
3
研究终点
主要终点是总生存期。次要终点是无复发生存期、失血量、手术时间、手术并发症发生率和辅助化疗的不良事件。
结果
1
流程
2010年6月1日至2015年3月30日期间，先后共入组1503例胃癌患者。299例患者由于术中探查，cT1-2分期(n=131)、cT4b分期(n=57)、腹腔内转移(n=56)、远处转移(n=19)、合并有以上原因(n=9)、患者拒绝(n=4)或其他原因(n=23)而被剔除。剩余的1204例患者，随机分配到网膜囊切除组和单纯大网膜切除组(Figure 2)。3例患者没有接受指定的手术未列入安全性分析。
2
基线资料
两组患者的基线资料对比均无统计学差异(Table 1)，1204例患者中有416例(35%)行全胃切除术，330例(27%)行脾切除术。1191例(99%)患者进行了D2及以上的淋巴结清扫。1116例实现R0切除 (93%)。
3
围术期情况
网膜囊切除组的中位手术时间比单纯大网膜切除组的中位手术时间更长(254 min[IQR 212-297] vs. 222 min[182-267]，P<0.0001)，术中位出血量更大(330 ml[183-530] vs. 230 ml [130-410]，P< 0.0001)，胰瘘发生率更高(29例[5%] vs. 15例[2%]，P= 0.032)。两组余术中相关指标均无差异(Table 2)。
4
生存情况
截止2016年11月29日，单纯大网膜切除组和网膜囊切除组3年总生存率分别为85.9%和83.1%，5年总生存率分别为76.7%和76.9%，网膜囊切除并不改善总生存期（单侧P = 0.65） (Figure 3A)。单纯大网膜切除组和网膜囊切除组3年无复发生存率分别为77.3%和73.8%， 5年无复发生存率分别为69.3%和68.0%，网膜囊切除并不改善无复发生存期（双侧P = 0.54）(Figure 3B)。两组的复发模式相似(Table 3)。
在病理II期肿瘤患者中，单纯大网膜切除组和网膜囊切除组的5年总生存率分别为86.0%和93.6%，网膜囊切除能改善总生存期( HR 0.48,95% CI 0.23 - 0.99)。而在病理III期肿瘤患者中，单纯大网膜切除组和网膜囊切除组的5年总生存率分别为71.7%和63.1%，网膜囊切除并不改善总生存期(95% CI 55.2 - 69.8)(HR 1.37,0.98 - 1.91)。在其余亚组分析中，网膜囊切除和单纯大网膜切除OS无明显差异。
讨论与结论
这项大规模的3期试验表明，在可切除的cT3或cT4a胃癌的治疗中，网膜囊切除并没有比单纯大网膜切除更具优势。
先前的一项小型随机对照试验Osaka-Bursectomy trial结果显示，网膜囊切除术后生存率略有提高(单纯大网膜切除的5年总生存率为71.3%，网膜囊切除的5年总生存率为77.5%)。研究者开展了这项大规模的JCOG1001试验，以验证Osaka-Bursectomy trial试验的结果，结果支持网膜囊切除术的手术可行性，但没有显示出生存益处。导致生存结果差异的最可能原因是辅助化疗的效果。在Osaka-Bursectomy trial试验期间，不常规进行辅助治疗，而本研究过程中根据《日本胃癌治疗指南（第三版）》使用S-1进行化疗。亚组分析结果显示，未接受辅助S-1化疗的亚组显示出网膜囊切除的生存获益。
本试验阴性结果的第二个可能原因是手术应激或术后并发症引起的炎症细胞因子和生长因子对残留癌细胞的生长刺激。既往研究表明，吻合口漏、胰瘘和腹部脓肿等术后并发症对胃癌患者的生存有负面影响。在本试验中，胰瘘在网膜囊切除组中的发生率几乎是单纯大网膜切除组的两倍(5% vs. 2%)，而在Osaka-Bursectomy trial试验中，网膜囊切除组胰漏的风险比较低(网膜囊切除组[3%] vs. 单纯大网膜切除组[7%])。在研究设计上，本研究结果更加可信。
综上所述，由于网膜囊切除没有比单纯大网膜切除显示出生存优势，不建议将网膜囊切除作为可切除的cT3或cT4胃癌的标准手术。
总结
从JCOG1001的研究结果来看，似乎在胃癌根治性手术中更应该保留网膜囊。而从胃全系膜切除的角度考虑，网膜囊切除毫无疑问是胃癌根治性手术的重要步骤。两种观点看似矛盾，其实是统一的，JCOG1001的研究者并未否定网膜囊切除的作用，只是在术后辅助治疗的纠正下，切除网膜囊带来的获益显得不再重要。该试验也仍然存在一定局限性，如未分层考虑肿瘤位于胃前壁或是后壁，未考虑肿瘤侵犯周围脏器等情况，这些仍需要后续的研究来进一步探讨。胃癌手术范围的研究方兴未艾，仍需要更多的胃肠外科同仁参与进来。
校审：余钧辉 张晓龙
图文编辑：杨魁
总编辑：赵伟
联系客服
