引用本文：吴亮亮, 蔡明志, 王宝贵, 等. 术前炎性反应和营养指标对胃癌预后的预测价值及其模型构建[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(7): 680-688. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20221018-00415.
作者：吴亮亮 蔡明志 王宝贵 邓靖宇 柯彬 张汝鹏 梁寒 王晓娜
作者单位：天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科 国家恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室
摘要
目的 探讨术前炎性反应和营养状况的检测对胃癌患者术后生存的预测价值，并建立预测胃癌患者生存的预后模型。
方法 本研究为回顾性观察性研究，收集2005年1月至2014年12月就诊于天津医科大学肿瘤医院接受胃癌根治术的1 123例胃腺癌患者的临床病理资料。排除有恶性肿瘤病史、胃切除手术史、术前新辅助治疗、围手术期死亡及病例资料不完整者。通过Cox单因素和多因素分析来确定影响本组胃癌患者生存的独立临床病理因素；Cox单因素分析来确定与本组胃癌患者生存有关的术前炎性反应标志物和营养标志物。采用Cox风险比例回归模型进行多因素生存分析（采用基于最大似然估计的向前逐步回归法），将影响生存的独立临床病理因素分别纳入到3种新的预后模型中：（1）炎性反应模型：纳入临床病理因素和单因素分析有意义的术前炎性反应标志物；（2）营养模型：纳入临床病理因素和单因素分析有意义的术前营养指标；（3）炎性反应-营养模型：纳入临床病理因素结合单因素分析有意义的术前炎性反应标志物和营养标志物；同时，将仅仅纳入肿瘤TNM分期中的pT和pN分期的模型作为对照模型。通过评估受试者工作曲线下的综合面积（iAUC）和C-index来评估模型的区分度；通过赤池信息量标准（AIC）分析以评估模型拟合性能。校准曲线用于评估3年或5年的总生存（OS）预测概率和实际概率之间的一致性。
结果 本研究纳入的1 123例患者中，年龄（58.9±11.6）岁，男783例。单因素分析结果显示：年龄、手术方式、淋巴结清扫范围、肿瘤位置、肿瘤最大径、送检淋巴结数目、pT分期、pN分期以及侵犯神经与胃癌根治术后患者的5年OS有关（均P<0.05）。多因素分析进一步确定，年龄（HR：1.18，95%CI：1.03~1.36，P=0.019）、肿瘤最大径（HR：1.19，95%CI：1.03~1.38，P=0.022）、送检淋巴结数目（HR：0.79，95%CI：0.68~0.92，P=0.003）、pT分期（HR：1.40，95%CI：1.26~1.55，P<0.001）和pN分期（HR：1.28，95%CI：1.21~1.35，P<0.001）为影响患者OS的独立预后因素。术前炎性反应标志物中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/中性粒细胞比值以及术前营养指标血清白蛋白值和体质指数与预后有关（均P<0.05）。3种模型纳入变量：（1）炎性反应模型：将年龄、肿瘤最大径、送检淋巴结数目、pT分期、pN分期、中性粒细胞百分比和NLR纳入；（2）营养模型：将年龄、肿瘤最大径、送检淋巴结数目、pT分期、pN分期和白蛋白值纳入；（3）炎性反应-营养模型：将年龄、肿瘤最大径、送检淋巴结数目、pT分期、pN分期、中性粒细胞百分比、NLR和白蛋白值纳入。构建的3种预后预测模型结果显示：炎性反应-营养模型预测准确性（iAUC：0.676，95%CI：0.650~0.719，C-index：0.698）优于炎性反应模型（iAUC：0.662，95%CI：0.673~0.706；C-index：0.675）、营养模型（iAUC：0.666，95%CI：0.642~0.698，C-index：0.672）以及TNM分期对照模型（iAUC：0.676，95%CI：0.650~0.719，C-index：0.658）；同时，炎性反应-营养模型具有较好的模型拟合度（AIC：10 762），优于炎性反应模型（AIC：10 834）、营养模型（AIC：10 810）和TNM分期对照模型（AIC：10 974）。
结论 术前中性粒细胞百分比、NLR以及体质指数对胃癌患者预后具有预测价值。炎性反应-营养模型可用于个体化地预测胃癌患者的生存和预后。
目前，预测根治术后胃癌患者预后的金标准主要是TNM分期[1]。然而，其他因素包括肿瘤大小、病理分型、肿瘤位置、送检淋巴结数目、脉管浸润和癌胚抗原水平，也与胃癌患者预后密切相关，且对病理TNM分期起到补充作用[2-7]。
术前炎性反应指标包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte-monocyte ratio，LMR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）和血小板/中性粒细胞比值（platelet to neutrophil ratio，PNR）。术前营养指标包括体质指数（body mass index，BMI）、血清白蛋白、血红蛋白以及预后营养指数。上述指标已经被证实在胃癌、结肠癌和直肠癌等多种恶性肿瘤的预后预测中具有一定价值[8-16]。因此，术前炎性反应和营养状况可以预测胃癌患者的预后，并可能用于建立胃癌患者的新型预后模型。
本研究旨在探究术前炎性反应指标和营养标志物对胃癌患者的预后评估价值，目的是建立一种新的预后模型，纳入独立预后相关的术前炎性反应指标和营养标志物，用于个体化预测胃癌患者的生存情况。
一、研究对象
本研究为回顾性观察性研究。
纳入标准：（1）年龄范围为20~80岁；（2）病理活检确诊为胃腺癌；（3）接受胃癌根治术治疗。排除标准：（1）既往有恶性肿瘤病史；（2）有胃切除手术史；（3）有非根治性因素存在，如远处脏器转移、远处淋巴结转移或腹膜种植等；（4）行术前新辅助治疗；（5）术后病理证实为非R0切除；（6）围手术期死亡；（7）临床和病理资料不完整。
按照上述标准，回顾性收集了2005年1月至2014年12月就诊于天津医科大学肿瘤医院的1 123例胃癌患者的临床病理资料。本研究经医院伦理委员会审批通过（审批号：bc2022237）。
二、数据收集和数据处理
采用天津医科大学肿瘤医院电子病历系统收集患者的临床病理特征，包括性别、年龄、手术方式、术后辅助治疗、淋巴结清扫范围、肿瘤位置、肿瘤最大径、Lauren分型、送检淋巴结数目、国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer，UICC/AJCC）第8版T分期和N分期、侵犯脉管、侵犯神经和术前1周的血液学指标。其中，术前炎性反应实验室指标包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、NLR、PNR、PLR；术前营养指标包括血红蛋白、白蛋白和体质指数（body mass index，BMI）。依据患者生存状态，通过约登指数（Youden index）确定最佳临界值。由于缺乏统一的分类标准，本研究所分析的炎性反应标志物都使用原始值。
三、模型的构建和变量筛选及评估
1.变量筛选和模型的构建：通过Cox单因素和多因素分析来确定影响本组胃癌患者生存的独立临床病理因素；Cox单因素分析来确定与本组胃癌患者生存有关的术前炎性反应标志物和营养标志物。采用Cox风险比例回归模型进行多因素生存分析（采用基于最大似然估计的向前逐步回归法），将影响生存的独立临床病理因素分别纳入到3种新的预后模型中，包括：（1）炎性反应模型：纳入临床病理因素和单因素分析有意义的术前炎性反应标志物；（2）营养模型：纳入临床病理因素和单因素分析有意义的术前营养指标；（3）炎性反应-营养模型：临床病理因素结合单因素分析有意义的术前炎性反应标志物和营养标志物。我们在模型区分度、模型拟合度和临床实用性方面比较新模型与UICC/AJCC第8版TNM分期的差异。故将仅仅纳入pT和pN分期的模型作为对照模型。
2.模型的评估：通过对比模型的预测准确性、模型拟合性能和临床效能来评估新型预后模型的预测性能。通过受试者工作曲线下的综合面积（integrated AUC，iAUC）和1 000 × bootstrap重采样进行评估模型的预测准确性。通过赤池信息量标准（Akaike information criterion，AIC）和C-index分析以评估模型拟合性能。C-index越高或AIC值越低，模型拟合性能越好。校准曲线用于评估3年或5年的总生存预测概率和实际概率之间的一致性。预后列线图用于个体预测生存结果。
四、随访方法
通过门诊和电子病历系统及电话随访。术后前两年每3~6个月进行1次随访，接下来的3年每6个月进行1次随访，此后每年进行1次，直到2020年1月或病例死亡。两名医生负责所有随访并记录所有信息。最后1次随访日期为2019年12月。总生存期定义为从手术日期到任何原因死亡的时间或者最后随访时间。
五、统计学方法
使用SPSS 22.0和R 4.0.1进行统计学分析。分类变量表示为例（%）；服从正态分布的连续变量表示为x±s。通过Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验评估患者总生存的差异。P<0.05被认为具有统计学意义。
一、患者临床病理特征
1 123例患者年龄为年龄（58.9±11.6）岁，体质指数为（22.3±3.3） kg/m2，男783例，一般临床特征见表1，炎性反应和营养指标特征见表2。
二、影响胃癌患者生存的临床病理因素
单因素分析结果显示：年龄、手术方式、淋巴结清扫范围、肿瘤位置、肿瘤最大径、送检淋巴结数目、pT分期、pN分期以及侵犯神经与胃癌根治术后5年OS有关（均P<0.05）；多因素生存分析进一步确定年龄、肿瘤最大径、送检淋巴结数目、pT分期、pN分期为患者总生存的独立预后因素（均P<0.05）。见表1。
三、术前炎性反应和营养标志物对胃癌患者生存的影响
单因素生存分析显示：术前炎性反应标志物中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、NLR、PNR是影响胃癌患者根治术后潜在预后因素（均P<0.05）。术前营养指标血清白蛋白和BMI是影响胃癌患者根治术后总生存的潜在预后预测因素（P<0.05）。见表3。
四、预后模型的建立及预测性能评估
1.模型纳入变量：（1）炎性反应模型：将年龄、肿瘤最大径、送检淋巴结数目、pT分期、pN分期、中性粒细胞百分比和NLR纳入；（2）营养模型：将年龄、肿瘤最大径、送检淋巴结数目、pT分期、pN分期和白蛋白纳入；（3）炎性反应-营养模型：将年龄、肿瘤最大径、送检淋巴结数目、pT分期、pN分期、中性粒细胞百分比、NLR和白蛋白纳入。3种模型的多因素分析见表4。
2.列线图模型的建立：各个模型通过将每个变量的得分相加，计算出总分，并将总分投影到较低的总分量表中建立的预测胃癌术后死亡发生概率的列线图。见图1。
3.模型的评估：对预测模型采用Bootstrap法重复抽样1 000次进行内部验证，显示纳入炎性反应和营养指标的炎性反应-营养模型预测准确性（iAUC：0.676，95%CI：0.650~0.719，C-index：0.698）优于炎性反应模型（iAUC：0.662，95%CI：0.673~0.706；C-index：0.675）、营养模型（iAUC：0.666，95%CI：0.642~0.698，C-index：0.672）以及仅纳入pT和pN分期的TNM分期模型（iAUC：0.676，95%CI：0.650~0.719，C-index：0.658）。校准曲线显示，炎性反应-营养模型的预测结果和实际结果之间具有最佳的一致性，且炎性-营养模型在所有模型中具有最佳的模型拟合优度（AIC：10 762），优于炎性反应模型（AIC：10 834）、营养模型（AIC：10 810）和TNM分期对照模型（AIC：10 974）。见图2。
本研究探究了1 123例具有血液系统炎性反应和全身营养状况实验室标志物胃癌患者的临床病理特征和预后，并建立了新的预后预测模型。术前中性粒细胞百分比和NLR升高以及较低BMI是胃癌患者预后不良的独立预测指标。此外，我们还将中性粒细胞百分比、NLR和BMI以及临床病理变量年龄、肿瘤最大径、送检淋巴结数目、T分期、N分期纳入，构建了3种新的预后预测模型，分析发现，炎性反应-营养指标的模型具有较佳的预后预测能力。因此，本研究证明，胃癌患者术前全身炎性反应和营养指标可以提供重要的预后信息，从而增强传统的临床病理分析。
癌症相关的炎性反应特征包括肿瘤组织中炎性细胞的浸润和炎性介质的产生、组织重塑、组织修复和血管生成[17]。炎性反应不仅会促使肿瘤微环境发生变化，还会引起促进肿瘤进展的全身变化[16]。因此，肿瘤微环境中炎性反应细胞和炎性反应介质的复杂变化可能在外周循环中体现。
本研究多因素生存分析显示，术前高中性粒细胞百分比和NLR是胃癌患者的独立不利预测因素。NLR和中性粒细胞百分比是高度可重复、具有成本效益且广泛可用的胃癌患者预后标志物[18-20]。此外，一项关于NLR预测胃癌患者长短期预后的研究指出，NLR是预测晚期胃癌患者长期和短期预后的有用标志物[21]。另有研究指出，中性粒细胞衍生的细胞因子可能支持肿瘤生长，例如血管内皮生长因子、白介素-18和基质金属蛋白酶[22]。此外，肿瘤周围中性粒细胞数量的增加可能会抑制自然杀伤细胞和活化T细胞的抗肿瘤免疫反应。中性粒细胞还可以通过减弱免疫系统和通过胰岛素受体底物-1的降解和磷酸肌醇3-激酶信号传导的激活来介导和促进肿瘤增殖[22]。NLR升高表明中性粒细胞增多、淋巴细胞减少或两者兼有。淋巴细胞数量的减少可能会削弱淋巴细胞介导的抗肿瘤细胞免疫反应。因此，中性粒细胞增多症和淋巴细胞减少症的联合作用很可能导致高NLR，从而促进血管生成并抑制抗肿瘤反应性，最终促进肿瘤生长和进展[18-19]。
Schwegler等[13]研究表明，胃肠道癌患者术前营养状况与病死率有关。本研究尝试应用客观且易于测量的营养状况标志物，发现术前低BMI是胃癌患者的独立不利预测因素，这些发现与之前的研究一致。 Sinicrope等[23]和Moon等[24]指出，BMI与癌症患者预后相关，癌症引起的高代谢率和厌食症可能导致患者体质量不足。此外，慢性营养不良和微量营养素缺乏患者的细胞因子反应和随后的免疫系统激活受损，可能影响肿瘤和免疫系统之间的相互作用。肿瘤细胞已被证明通过各种分子信号与循环免疫细胞相互作用，从最初的致癌作用到转移[25]。营养状况也可以是全身炎性反应的标志，Suzuki等[26]已经证明，癌症患者的急性期反应物与生存有关。此外，严重的炎性反应或损伤会影响食欲、胃肠蠕动和血流动力学稳定性，进而影响患者的营养状况[27]。
本研究建立了3种新的预后预测模型，其中包含本研究中确定的营养和炎性反应因素。与单纯的炎性反应或营养模型相比，纳入炎性反应和营养因素的预后预测模型显示出较好的模型区分度、更优的模型拟合性能和更高的生存获益。尽管目前UICC/AJCC第8版TNM分类被认为是预测胃癌患者预后的金标准。然而，本研究显示，与TNM分类相比，新的炎性反应和营养预后模型对胃癌患者术后生存具有更好的预测性能。列线图是一种用于能够根据患者和疾病特征来评估个体风险的新方法，在癌症方面具有很高的预测准确性和综合结果[28]。列线图可以帮助临床医生预测胃癌患者根治性手术之后的个体生存结果，并可以在推荐术后辅助治疗或强化随访方面提供有用的信息。重要的是，这种新型预后列线图模型所需的标志物很容易获得，使其成为最佳预测生存结果和促进决策的便捷工具。本研究的优势在于，根据临床实践中常规应用的标准血液学指标，确定了炎性反应和营养因素在预测生存中的作用。但是，本项研究仍然存在一定的局限性，作为单中心、回顾性研究，胃癌患者炎性反应和营养状况的预后意义还需进一步多中心研究来验证，也有待探索更有价值的炎性反应和营养指标来完善本研究提出的预后预测模型。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 吴亮亮负责数据统计与分析、稿件撰写、修改；蔡明志、王晓娜、王宝贵、柯彬、负责数据收集与分析、参与手术和文章审阅；邓靖宇、张汝鹏、梁寒负责研究设计、研究指导、稿件审阅、修改和研究经费支持
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