近日，阿联酋批准紧急使用中国的新冠疫苗，这也是中国新冠疫苗首次在国外紧急使用。在新冠疫苗研发竞赛中，中国的表现不俗，据国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班组长郑忠伟透露，目前中国有11个疫苗进入临床阶段，占全球临床试验总数的31%，其中4个疫苗进入临床三期，占全球三期临床试验总数的44%。不久的未来，这么多的新冠疫苗很有可能上市或紧急使用，我们如何区分它们的好坏、如何评估它们的安全性和有效性？
撰文 | 王建新（药学专家）
责编 | 叶水送
随着北半球进入秋冬季节，世界各国对于新冠疫苗的期望越来越迫切。事实上，由于逐步开放经济和社会生活，加之季节变换，很多国家已经进入了不同程度的新冠疫情“第二波”。在拒绝回到“封城”的前提下，疫苗很显然成为各国期盼的“救星”。
事实上，新冠疫苗的研发虽然取得了人类历史上从未有过的快速进展，但是很坦诚地说，整个过程至今依然一波三折。尽管有些人在大力鼓吹新冠疫苗会很快上市，但严肃的科学家们对此均保持“谨慎的乐观”（Cautiously Optimistic）。他们普遍认为发展最快、最好的新冠疫苗很可能在今年年底获准上市，明年春季开始普遍接种，也许要到明年夏天全球新冠疫情才有可能因为疫苗的广泛接种而从根本上得以改观。
这个时间表能否提前关键在于目前正在开展的各种类型的新冠疫苗三期临床结果。而三期临床试验最重要一点是要观察在疫情流行期间疫苗对于接种人群的保护作用。这对于各个国家来说都是一个两难的事情：一方面政府需要采用一切可能的手段来控制和降低病毒流行，民众也要采用一切可能的方法来保护自己，避免感染；另一方面如果各种保护措施有效地阻断了病毒流行，疫苗的保护效果就很难观察到，三期临床结果就会被大打折扣，试验时间也会相应延长。
中国目前的情况就是一个很好的例子。虽然局部爆发依然星星点点，但是全国大规模流行已不太可能了。不但现在不太可能，高福院士和张文宏医生最近也都比较肯定地指出，在中国有效的控制下，今年发生第二波大流行基本没有可能。
在缺乏及时可靠的三期临床实验结果的情况下，能否尽快批准新冠疫苗上市就要看各国药监部门如何综合评估疫苗的有效性和安全性。
实际上，世界卫生组织（WHO）曾经为II期和III期临床疫苗样品制定了一个100分的评分标准。这一标准现在看来对于最终批准疫苗上市也非常重要，特别是如果三期数据不能满足要求的情况下[1]。
WHO对于可以进入临床的疫苗提出了5个方面的要求。
对于大多数疫苗来讲，第一条“安全性”均已经过动物实验，临床I期和II期试验，因此除了最近爆发的个别现象之外，总体来说是可以接受的。绝大部分疫苗大概都可以拿到这25分。
难点在于“潜在的有效性”。WHO 对此给出的定义是“采用选定的剂量在人体内产生有可能导致预防的足够的免疫反应”（Evidence that the selected dose induces adequate immune responses in humans that might confer Protection）。
在这个定义下，WHO进一步提出了几个方面的具体数据要求。其中最重要的有这样几点：
1）在一定剂量下产生的免疫反应强度应该达到假设的保护反应要求（这个要求一般是指达到或超过新冠恢复患者体内抗体滴度和细胞免疫应答）。
2）这一免疫预防作用得到特定动物病毒挑战试验结果支持或者其他临床相关生物标记物检测的支持。
3）临床免疫反应结果必须与预设的免疫保护作用机制相一致（例如中和抗体滴度和细胞免疫）。
如果我们按照这样一些标准来判断进入研发后期的新冠疫苗，尤其是病毒中和抗体滴度，就能比较容易地甚至在缺乏完整三期临床结果的情况下，判断一个疫苗是否达标。
有意思的是，WHO对于疫苗供应看的也很重视，给了与安全性、有效性同样的25分。这说明WHO认为能否很快大量地给民众接种是接受和批准一个疫苗的重要考量之一。
在目前疫情情况下，任何获得批准的新冠疫苗必须具有足够的生产能力和快速的供应渠道。如果仅仅是一个“小众产品”是无济于事的。因此，疫苗研发企业在创新的同时必须考虑是否可以在最低成本的情况下，大量快速地生产。同时也是否可以保证疫苗能够以最安全可靠而快速的方法送到接种地区。
要达到两全其美有时候并非很容易。例如，mRNA 疫苗相对于灭活或载体病毒疫苗而言，生产要快速和方便很多，但由于mRNA的相对不稳定性，疫苗需要低温冷链运输。在这一点就输给了其他疫苗。
对疫苗使用方法的要求在早期版本里是疫苗“有效性”的一部分。但是WHO认为这一点本身也非常重要，需要重点提出来，并给了15分的评分。其中重要一点就是注射性疫苗不能超过1毫升，最好是0.5毫升。这一点看起来简单，但是在某些技术下，能否将足量的抗原装在这样小的体积里会是一个难题，尤其是那些可能需要采用高剂量的疫苗。
WHO 要求中分数最低的是稳定性。它的要求就是药保证可以安全可靠地保存并运输到使用地点。很显然，根据以往经验，核酸疫苗，尤其是mRNA 疫苗，这一点是一个研发的关键。
根据WHO的意见，这个评分标准是用来比较不同疫苗以决定那种疫苗可以优先进入临床的。但确实也给了我们一把可以用来挑选最佳疫苗的金钥匙。更重要的是，在类似中国这样一种三期临床很难开展也很难评估的情况下，这一指南也给了我们一个如何根据现有数据综合评估和提前批准新冠疫苗上市的途径。
但是WHO的这一指南没有给每个标准更详细的评分方法，也没有指出在每一标准下，多少分可以及格。因此，也不能排除在实际进行评分时会出现各说各话的情况。但是无论如何，有这样一个标准是非常重要的。
中国的疫情已经被证明大流行是可以通过三大法宝（口罩、距离、洗手）得到有效控制的。但是随着国际贸易和人员交流的逐步恢复和增加，以及很快进入秋冬季呼吸道疾病高潮期，中国也会面临新冠与季节流感的混合导致大规模疫情的第二波。
正如WHO总干事所说，没有一个国家可以在大流行中独善其身。中国也不能例外。虽然中国已经成为世界上新冠疫苗研发的第一梯队，但从到目前为止的信息来看，最早的普遍使用疫苗至少也还是要等到今年年底或明年年初。
因此，无论今年有没有“第二波”或者有没有疫苗，我们还必须提醒民众采用已经被证实非常有效的“三大法宝”：口罩、距离和洗手。全民带口罩不但在抗击新冠过程中被证明非常有效。世界各国还发现，由于全民带口罩，很多其他呼吸道传染病的发生率都比往年大大降低，这无论对于民众健康和国家医保来说都有很重要的意义。
让我们把带口罩变成一种新常态下的新时尚。有兴趣的读者可以到WHO网站上仔细阅读WHO的这个指南[1]。
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