癌症神药在治疗肺癌方面发展空间如何

肺癌成为我国癌症发病率与死亡率最高的头号杀手，近五十年来肺癌的发病率显著增高，成为危害生命健康的一种主要疾病。虽然各国致力研究肺癌用药并取得不错成果，但最多都是让癌症变成慢性病，PD-1(L)1 在治疗多种癌症方面临床结果均表现明显优效，那在治疗肺癌方面发展空间如何呢？我们今天来探讨一下。

肺癌是我国每年发病和死亡最多的癌症

根据国家癌症登记中心数据，2010年，我国新发、死亡肺部恶性肿瘤分别约60.6万、48.7万例，其中绝大部分为肺癌；2010-2015年新发患者数量从60.5万例上升至73.3万例，年复合增速3.9%，2015年我国肺癌死亡人数达61万例。肺部癌症是我国第一大癌症，年发病人数和死亡人数居所有癌症之首，肺癌无疑是国内肿瘤药市场最大的市场之一。

根据最新版的肺癌TNM分期标准，肺癌可分为I~IV期，不同时期根据情况选择不同的治疗方法，根据国际肺癌研究协会统计的全球16国35个数据显示，1990-2000年间新发肺癌病例10.09万例，按照治疗大类分布，依次为手术治疗、化疗、化疗+放疗、放疗、放疗+手术、化疗+手术、三联治疗，占比分别达41%、23%、12%、11%、5%、4%、3%。1999年至2010年全球肺癌的平均早期诊出率在上升，因此选择治疗大类也发生变化，不同分期选择不同的治疗方式，相应患者的预后也不尽相同，初诊IA期肺癌的五年生存率可达到82%，而初诊IV肺癌的两年存活率仅17%。存活时间的长短直接决定了治疗(用药)的周期和可能性。

我国肺癌的组织学类型与治疗方法

肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中在我国肺癌患者中分别占13-15%、83-87%，非小细胞

肺癌主要有鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌，有鳞状细胞癌占非小细胞肺癌的27.5%，非鳞状细胞癌中主要以腺癌为主，其中腺癌、腺鳞癌、大细胞肺癌分别占非小细胞肺癌的65.2%、3%、1.9%。不同类型肺癌治疗选择的药物差异巨大，目前PD-(L)1单抗抑制剂在各种组织学类型肺癌上的研发进展或市场表现差异很大。

目前国内每年初诊患者中I期、II期、III期、IV患者分别为27%、11%、25%、37%。在PD-(L)1单抗抑制剂获批上市前，常见的化疗方案是含铂类的双药联合治疗方案或联合贝伐珠单抗的三药治疗，但“两药”和“三药”化疗方案总体效果不佳，IASLC统计的有效率、1年生存率、2年生存率分别只有25%–35%、30%–40%、10%–15%，化疗至疾病进展期、中位生存期等为4–6个月、8–10个月。

治疗癌症目前以“在患者可承受治疗下尽可能延长生存时间”为核心，若能够延长患者的生存期则较容易获批上市销售。PD-(L)1单抗抑制剂在非小细胞肺癌领域从晚期二线治疗开始，不断向疾病治疗周期前端拓展，从而获得更多的使用患者和更长的用药时间。

PD-(L)1 治疗效果全面优于传统化疗

从2015年3月开始FDA先后批准了Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab的PD-(L)1单抗抑制剂，并应于治疗晚期(IIIB或IV期)非小细胞肺癌（NSCLC），这三种PD-(L)1单抗抑制剂在治疗客观响应率(ORR)、总生存时间(OS)和3-5级治疗相关不良反应上全面优于传统化疗。

PD-(L)1单抗抑制剂单药治疗的ORR在15%-30%，OS在10-17个月，而传统化疗ORR在10%以内，OS均在10个月以内，且PD-(L)1单抗抑制剂单药治疗死亡风险率与三级以上不良率远低于传统化疗。在治疗效果和毒副反应方面，不同肿瘤组织PD-L1表达水平患者对PD-(L)1单抗抑制剂治疗的ORR与OS亦不相同，虽然Pembrolizumab、Nivolumab PD-1单抗抑制剂以及Atezolizumab PD-L1单抗抑制剂均获得FDA批准晚期NSCLC的二线治疗，但部分 PD-(L)1 单抗抑制剂仍无缘晚期非小细胞肺癌二线及以上治疗，因此先发产品的天然优势。

PD-(L)1单抗抑制剂已全面占据晚期非小细胞肺癌一线和二线治疗，对于用PD-(L)1单抗抑制剂治疗的患者，还可实现“去化疗”，进入无化疗时代。PD-(L)1单抗抑制剂与其他肺癌用药联合标准治疗略胜一筹。多个PD-(L)1单抗抑制剂布局非小细胞肺癌非晚期(I期、II期、III期)领域的临床开发，并取得一定成效，部分PD-(L)1单抗抑制剂临床表现优于传统治疗。

PD-(L)1治疗小细胞肺癌效果显著

我国每年新发肺癌中，有13-15%患者为小细胞肺癌（SCLC），即每年新发10万例。采用的治疗手段主要有药物全身治疗、放疗、个体化治疗等。小细胞肺癌疾病进展分为局限期和广泛期，局限期和广泛期放化疗联合治疗缓解率分别大于80%和60-70%，但中位生存期分别仅14-20个月和9-11个月。在过去数十年治疗可选药物较少，主要有顺铂/卡铂、依托泊苷、伊立替康、多西他赛、吉西他滨、替莫唑胺、阿霉素等，以至于多年来均未取得突破，免疫治疗或是近年来该领域最大的突破。

2017年5月，FDA批准Pembrolizumab用于治疗MSI-H/dMMR小细胞肺癌，根据研究Keynote 028披露24例PD-L1表达阳性(肿瘤细胞、炎症细胞或基质)的小细胞肺癌受试者，接受Pembrolizumab治疗后ORR为33%。

在一项超过1000名患者接受研究小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等多种实体瘤的PD-1单抗抑制剂Nivolumab和Nivolumab+Ipilimumab 联合治疗治疗中客观响应率、响应时间、持续响应时间远远超过传统化疗，其中联合治疗更胜一筹。

针对广泛期小细胞肺治疗，Roche开展了一项403名患者接受III 期的Atezolizumab+SoC(卡铂+依托泊苷)与SoC治疗，研究发现中位无进展生存期（mPFS）分别为5.2个月、4.3个月，中位生存期（mOS）分别为12.3个月、10.3个月，差异具有显著性。Atezolizumab或成为第一个进入广泛期小细胞肺癌一线治疗的 PD-(L)1 单抗抑制剂。

上次我们提及PD-1单抗抑制剂荣膺2018年诺贝尔生理学/医学奖，并被权威机构表示是过去30年里抗癌效果最好的药物，PD-(L)1单抗抑制剂在治疗肺癌方面也均取得一定成效。作为肺癌发病率和死亡率大国，无疑是前景广阔，且PD-(L)1单抗抑制剂还可以用于治疗多种实体瘤，加之医保目录撬动、国内相关政策利好等原因，其发展空间不可限量。