EGFR突变的一代、二代、三代靶向药

[ 作者：肿瘤台北  ] 08-10 04:29 7483

EGFR突变特点

一般GFR突变比较常见在外显子19有缺失突变(del19)或外显子21中的L858R点突变，或二者兼有(即共同的突变)。这两种突变占据了所有EGFR突变NSCLC患者的85%-90%，部分患者(10％)的EGFR突变肿瘤隐藏有罕见的突变。

一些大型(EGFR基因分型)的前瞻性研究表明，在欧洲患者中，与L858R突变相比，del19突变的频率更高，而与欧洲患者相比，del19突变的发生率要更高。

一项临床研究发现，与携带L858R突变的患者相比，携带del19突变的患者对可逆性EGFR-TKI更加敏感。与化疗药物相比，靶向药物的毒副作用更低，不会产生骨髓抑制。

对于无驱动基因的局部晚期或转移性NSCLC患者，推荐的标准化疗方案为铂类联合三代化疗药物，包括长春瑞滨，吉西他滨，紫杉醇，多西他赛或培美曲塞。

对于EGFR驱动突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，使用靶向药物EGFR-TKI作为一线的治疗药物。

第一代的EGFR-TKI靶向药

特罗凯(厄洛替尼)、易瑞沙(吉非替尼)、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药。这些药物专门针对外显子19、21发生突变进行治疗。

在携带EGFR突变的晚期NSCLC患者中，使用EGFR-TKI在反应率，无进展生存期和生活质量方面均明显优于基于铂剂的化学疗法，(对于晚期的NSCLC患者一线化疗药物一般为铂系，只有30-40%的患者达到PR，平均总生存期为8-11个月)，为晚期NSCLC患者提供了一种新的选择方式。

临床试验表明易瑞沙最常见的1、2级不良事件为痤疮形式皮疹、恶心和腹泻，剂量限制性毒性为腹泻，当日剂量达到700mg时观察到剂量毒性反应，明显高于有效剂量，而且在临床表现中并不常见。

早期III期研究比较了吉非替尼、厄洛替尼与安慰剂对化疗失败的NSCLC的治疗，接受EGFR-TKI的个体生存均得到了改善，吉非替尼对亚洲患者和无吸烟史的患者效果更佳。

而欧洲和美国也基于BR21试验给予了厄洛替尼治疗化疗失败的晚期NSCLC的二线或三线药物的资格。

然而，大约三分之一的EGFR突变患者显示出对吉非替尼或厄洛替尼的初次耐药，而几乎所有最初受益于治疗的患者最终都会发展成获得性耐药。这个时间大概在1年左右。

研究发现，吉非替尼原发性耐药与外显子20的插入突变相关。与这些数据一致，大多数携带外显子20插入突变的肿瘤患者已被证明对吉非替尼具有耐药性。

而使用过一段时间后发生的耐药，多半是因为EGFR基因的20外显子第790位点上的密码子的错义突变(T790M)。

另一种耐药模式认为：TKI治疗前的NSCLC患者存在T790M突变的微小克隆，经TKI治疗后，敏感克隆被杀死，而含有T790M突变的耐药克隆得以保留下来，产生耐药。

后期发现，接受第一代EGFR-TKIs患者的获得性耐药还与另外三个较不常见的二次突变相关，即D761Y(外显子19)，L747S(外显子19)和T854A(外显子21)突变。

 

第二代EGFR-TKI靶向药

第二代EGFR-TKI靶向药有两种阿法替尼与达克替尼，具有代表性的为阿法替尼。

LUX-Lung 3试验

LUX-Lung 3研究的数据显示，阿法替尼作为一线治疗的患者与培美曲塞/顺铂相比治疗的中位疾病不恶化时间为11vs6.9个月。

其中Del19或L858R的NSCLC患者在接受阿法替尼后的无进展生存期13.6个月。

阿法替尼被FDA批准EGFR外显子19缺失突变或外显子21 (L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌患者。

第二代靶向药针对的主要EGFR基因位点与第一代相比没有区别，在临床实际运用过程中，其疗效并没有优于第一代的靶向药。

LUX-Lung 8试验

LUX-Lung 8是一项多中心随机开放对照三期临床试验，入组的病例为经过铂剂化疗四个周期病情出现进展的鳞状细胞癌，其疾病分期为IIIB期或IV期。

按1：1的比例将参与者随机分为两组，一组接受阿法替尼，40mg PO QD；另一组接受厄洛替尼，150mg PO QD。研究表明，与厄洛替尼相比，阿法替尼无进展生存期和总体生存期显着改善，两者三级以上的不良事件发生率相似。

LUX-Lung 7试验

LUX-Lung 7试验是全球首个头对头比较阿法替尼和吉非替尼作为一线药物用于EGFR突变(Del19或L858R)阳性的NSCLC患者的二期临床试验。

该研究共入组319例EGFR突变(Del19或L858R)的晚期NSCLC患者。95%以上都是IV期患者，两组发生Del19突变患者占58%，L858R突变患者占42%，入组患者以1：1的比例接受每日口服阿法替尼40mg或每日口服吉非替尼250mg。

研究结果显示与吉非替尼相比，阿法替尼显著降低肺癌进展风险27%，疾病不恶化时间13.7个月vs 11.5个月。

最常见的治疗相关的3级或4的不良反应为腹泻(阿法替尼：13% VS 吉非替尼：1%)和皮疹或痤疮(阿法替尼：9% vs吉非替尼：3%)和肝酶升高(阿法替尼：无VS吉非替尼：9%)。

与治疗相关的严重的不良事件发生率分别为11%(阿法替尼组)和4%(吉非替尼组)。由于药物相关的不良事件，两组治疗相关停药事件发生率较低，均为6％。

第三代EGFR-TKI靶向药

AZD9291，在一项三期、随机、开放研究中，入组了419位经过一线EGFR-TKI药物的治疗产生了T790M突变的肺腺癌患者，研究者将参与者以2：1的比例随机分为两组，一组接受AZD9291口服治疗80mgqd，另一组接受培美曲塞500mg/m²⁺卡铂或者顺铂75mg/m²治疗。

使用AZD9291治疗T790M突变的肺腺癌患者的中位PFS明显高于铂加培美曲塞组(10.1个月 vs 4.4个月)。AZD9291客观缓解率71％，铂加培美曲塞组31％。

在144例转移至中枢神经系统(CNS)的患者中，接受Osimertinib治疗的患者的无进展生存期的中位持续时间长于接受铂加培美曲塞的患者8.5个月 vs 4.2个月。

目前，另一项比较Osimertinib与吉非替尼或厄洛替尼作为一线药物治疗EGFR突变NSCLC (NCT02296125)患者的III期研究数据不久将会公布。但是AZD9291也会产生耐药，C797S突变是最常见的类型，T790M患者在经AZD9291治疗5-17个月后便会出现C797S突变引起耐药。

最后

首先二代EGFR-TKI虽然和一代疗效差不多，但是不良反应要大很多。其次目前看来，当基因检测为L858R或者del19突变时，首先选择吉非替尼做为一线药物治疗，出现T790M耐药以后，再选择AZD9291来治疗。