TQB3804是我国正大天晴药业集团研发的第四代口服EGFR靶向药，临床前研究结果显示TQB3804不单可克服导致奥希替尼耐药的C797S突变，而且也能克服导致一、二代EGFR靶向药耐药的T790M突变，可以说单药解决多数耐药难题，更可喜的是TQB3804与奥希替尼一样，对野生型EGFR抑制力度较弱，就是说TQB3804的皮疹，腹泻不良反应理论上都很温和。
图一临床前研究显示TQB3804可抑制各种
EGFR T790M/C797S突变的移植肿瘤增殖。
目前TQB3804已经向监管部门提交开展临床研究申请，相信很快会在中国大陆开展临床研究。
图二TQB3804临床研究申请正在审批中
BLU-667治疗RET融合，
疾病控制率超90%
临床前研究结果显示，BLU-667有效抑制RET融合（包括KIF5B-RET和CCDC6-RET融合类型）以及RET突变，且对VEGFR-2抑制作用轻微。
今年ASCO上报道了BLU-667治疗RET融合晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性研究结果，数据显示：
在可评估疗效的48例患者中，不论先前接受何种治疗，客观缓解率达到58%，疾病控制率高达96%。其中，此前曾接受过含铂化疗的患者的客观缓解率达到了60%，疾病控制率达到100%，且71%的初治患者表现为部分缓解！！！
图三BLU-667治疗患者的肿瘤变化瀑布图
BLU-667对颅脑转移灶也有一定的控制，9例脑转移患者中，有7例患者出现可测量的转移灶缩小，没有患者因新发脑转移病灶而疾病进展。
治疗相关不良反应大部分较轻微且可逆，主要为便秘（17%）、中性粒细胞减少（26%）、AST升高（20%）、疲劳（13%）、高血压（13%）、贫血（11%）、腹泻（9%）等。
JNJ-372，双管齐下抗耐药
JNJ-372是强生公司开发的新型EGFR/c-Met双特异性抗体， I期临床研究结果显示三代EGFR靶向药耐药的患者接受JNJ372治疗的客观缓解率有28%（16/58），这客观缓解的患者里有8例是C797S突变，3例是MET扩增。
更神奇的是有5例患者是没有EGFR或MET耐药突变，这类患者目前来说连耐药原因是啥都不清楚，但是JNJ-372就是能治这类耐药机制不明的患者。JNJ-372治疗三代EGFR靶向药耐药患者的中位持续治疗时间为3个月，39%的患者仍在接受治疗。
图四 JNJ-372治疗三代
EGFR靶向药耐药患者的肿瘤变化瀑布图
可见大部分患者肿瘤都所缩小。
EGFR 20外显子插入突变现在也是个难题，而JNJ-372治疗这些患者的客观缓解率为30%。
图五JNJ-372治疗EGFR 20外显子插入突变
患者的肿瘤变化瀑布图
可见大部分患者的肿瘤都有缩小。
JNJ-372最常见的治疗后出现的不良反应是输液相关反应（76％），表现为流感样症状，但主要是第一次静脉滴注时出现输液相关反应，随着治疗继续，输液相关反应发生率逐渐降低。其他不良反应包括皮疹/痤疮性皮炎（40％），呼吸困难（24％），甲沟炎（24％），瘙痒症（20％），疲劳（20％），和恶心（20％）。多数都是温和，3级及以上严重不良反应只有9%。
ASCO大会专家建议在未来的研究中联合其他EGFR靶向药，或者联合一种免疫治疗药物Monalizumab可进一步提高JNJ-372疗效。
U3-1402疾病控制率100%，
各种耐药突变一网打尽
U3-1402是一种新型的靶向HER3蛋白的抗体耦联药物，这种药物可以通过抗体将化疗药物精准投放到HER3表达的肿瘤细胞内部，从内部破坏肿瘤细胞的DNA，从而引起肿瘤细胞死亡。EGFR靶向药耐药后，多数非小细胞肺癌肿瘤表面HER3蛋白的表达增多，使得U3-1402对各种EGFR耐药突变都有一定抑制作用。
U3-1402的 I期临床试验数据显示其治疗EGFR靶向治疗耐药患者的疾病控制率达100%，对各种耐药突变，甚至耐药机制不明的患者都有一定疗效。
图六U3-1402治疗EGFR靶向药耐药患者的肿瘤变化瀑布图
可见所有患者肿瘤都有所缩小，T790M、C797S突变，CDK4、HER2扩增的患者的肿瘤都有缩小，而耐药机制不明确（灰色NE）的患者同样肿瘤有缩小。
U3-1402常见不良反应为恶心（60％），呕吐（40％），疲劳（33％），食欲减退（27％）和脱发（20％），大都是温和。严重不良反应为4级血小板计数降低，为剂量限制性毒性（6.4mg/kg）、3级发热性中性粒细胞减少。只有1例患者因为不良反应中止治疗，没有患者因为不良反应死亡。
ASCO大会研究点评专家建议未来可研究U3-1402联合EGFR靶向药或能提高疗效，而且专家还提出了大胆的想法，U3-1402可以从内部杀死肿瘤细胞，有可能释放出肿瘤特异性抗原，将免疫系统无法识别的“冷”肿瘤变为免疫系统可以识别的“热”肿瘤，因此未来可以考虑研究U3-1402联合PD-1抑制剂。
TAK-788治疗EGFR 20外显子插入突变患者，
客观缓解率43%
TAK-788是日本武田医药开发的EGFR/HER2靶向药，可治疗治疗难治的EGFR 20外显子插入突变，在TAK-788的II期扩展研究中，共28例EGFR 20外显子插入突变患者，接受的治疗剂量为160mg，每天一次。
研究结果显示总体患者的中位无进展生存期为7.3个月，客观缓解率为43%，疾病控制率为86%。26例患者出现了不同程度的肿瘤缩小。有脑转移患者的客观缓解率为25%，疾病控制率为67%，而无脑转移患者的客观缓解率为56%，疾病控制率达到了100%。
图七 TAK-788治疗EGFR 20外显子插入突变疗效
安全性方面，常见不良反应包括腹泻、皮疹、恶心、呕吐、食欲下降及口腔炎，大多数不良反应可控。3级及以上严重不良反应包括腹泻、低钾血症、口腔炎及恶心，因不良反应导致停药的患者比例为10.7%。
目前TAK-788已经在中国大陆开展临床研究，值得关注。
AMG 510治疗KRAS突变，
疾病控制率100%
KRAS突变很早就被发现了，但几十年来一直找不到针对KRAS突变的有效药物。KRAS G12C突变是KRAS突变最常见的一个类型，13%的肺癌患者携带KRAS G12C突变。AMG 510是Amgen（安进）公司开发的针对KRAS G12C突变的口服小分子靶向药。美国FDA已经授予AMG 510治疗KARS G12C突变非小细胞肺癌和结直肠癌孤儿药资格。
目前AMG 510正在进行I期临床研究，研究分为4组不同剂量，分别为180mg、360mg、720mg和960mg，每天口服一次。现有10例参与研究的非小细胞肺癌患者可接受评估。研究结果显示这10例患者中的5例肿瘤缩小至少30%，这5例患者目前仍在接受AMG 510治疗。其余5例患者肿瘤都受到控制，疾病稳定。
图八 患者肿瘤变化瀑布图
可见接受不同剂量AMG 510治疗的患者均有疗效。
常见治疗期间出现的不良反应，包括食欲下降、腹泻、疲劳、头痛、咳嗽、潮热、恶心。6例患者治疗期间出现严重不良反应，但与AMG 510无关。没有观察到剂量限制性毒性，持续治疗也没有观察到毒性累积。
AMG 510的I期临床研究依然在招募患者，登记号NCT03600883。试验地点包括美国、加南大、韩国、澳大利亚。
DS-1062a“广谱”低毒，
疾病控制率80%
超过50%的非小细胞肺癌TROP2高表达，而且与生存期较短相关，这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。DS-1062a是一种新型的靶向TROP2的抗体耦联药物，可以精准消灭TROP2表达的肿瘤细胞。
DS-1062a的 I期临床研究纳入了39例标准治疗无效的晚期非小细胞肺癌患者，分为8个组，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗，目的是探索合适的剂量和初步的疗效。DS-1062a需要每3周静脉滴注一次。
研究结果显示4mg/kg及以上剂量DS-1062a对于化疗和靶向治疗难治的非小细胞肺癌有不错的疗效，至少40%的患者肿瘤缩小30%以上，80%的患者肿瘤控制良好。
图九 不同剂量DS-1062a治疗的肿瘤变化瀑布图
不同的颜色代表不同的剂量，可见大部患者的肿瘤都受到控制。
59.0％（23/39）的患者中出现了与药物相关的不良反应，其中91.3％（21/23）的患者 不良反应都是温和的1-2级。
最常见（≥3例患者）的治疗期间出现的不良反应包括恶心（n = 10）;输液相关反应（n = 8）; 疲劳（n = 7）; 脱发（n = 6）; 呕吐（n = 5）; 贫血和皮疹（各4例）;食欲下降和口腔炎（各3例）。
输液相关反应是温和的1级或2级能很好地控制。
25.6％（10/39）的患者治疗期间出现严重不良反应; 其中8例患者为3级，1例为5级，即死亡（败血症; 6 mg / kg给药组）。治疗期间的严重不良反应只有1例被认为与药物有关（发热，2级; 4.0 mg / kg给药组）。
6.mg / kg给药组患者出现一例剂量限制性毒性（斑丘疹，3级;已消退）; 最大耐受剂量尚未探索到。
DS-1062a的I期临床试验依然在招募，登记编号NCT03401385。
Repotrectinib（TPX-0005），
ROS1/NTRK双强，
克服耐药控脑转
Repotrectinib（TPX-0005）是新一代ROS1 / NTRK / ALK靶向药，在I期临床研究TRIDENT-1中，Repotrectinib治疗先前未接受过任何靶向治疗的ROS1融合患者的客观缓解率高达82%，优于其他ROS1靶向药。
图十 不同ROS1靶向药治疗未接受过靶向药治疗的患者疗效对比
在18例先前接受过靶向治疗的患者中，使用Repotrectinib治疗的客观缓解率为39%，高于劳拉替尼。
亚组分析显示，在Repotrectinib治疗剂量为每天口服一次160mg及以上的11例患者中，客观缓解率达到55%。
图十一 先前接受过TKI治疗的患者疗效对比
3例脑转移且先前未接受过靶向治疗的患者，脑转移病灶全部客观缓解，即缩小至少30%，脑转病灶持续缓解时间分别为10.9+; 12.1+; 17.60+个月。
4例脑转移先前接受过靶向治疗的患者中，2例脑转移病灶客观缓解，脑转病灶持续缓解时间分别为5.5+，14.80+个月。
使用Repotrectinib发生的不良反应事件多在1-2级，在可接受的范围内，且相较于其他药物，其不良反应事件发生较少。但要注意，服用Repotrectinib时发生呼吸困难的可能性要高于其他靶向药物。
总的来说Repotrectinib对于ROS1患者来说是一个很好的保底药物，其他靶向药耐药了，它依然会有不错的疗效。另外Repotrectinib治疗NTRK融合患者的早期数据显示它克服耐药控制脑转效果都不错，值得关注的是今年下半年，Repotrectinib计划开展新的II期临床研究，这是患者获得新药治疗的大好机会。
吡咯替尼，
HER2突变患者触手可得的希望
吡咯替尼（商品名艾瑞妮）是我国自主研发的EGFR/HER2/HER4靶向药，目前已在国内上市，适应症为HER2阳性晚期乳腺癌。在今年的ASCO大会上，公布了一项它治疗化疗耐药的HER2 20外显子突变晚期非小细胞肺癌的临床研究数据。试验中患者接受吡咯替尼的治疗剂量为，400mg，每天一次，口服。
全部患者中，吡咯替尼治疗的客观缓解率为31.7%，中位持续缓解时间为7个月。53.3%的患者病情维持稳定（SD），中位无进展生存期为6.8个月。
图十二 总体患者疗效数据
12例脑转移患者中，吡咯替尼治疗的客观缓解率为33.3%，中位持续缓解时间为7个月。
对不同HER2 20外显子突变的亚组分型患者治疗后发现，A775_G776insYVMA及A774_A775insAYVM类型患者较多表现出肿瘤变化，治疗客观缓解率达29.5%，中位持续缓解时间为6.9个月。
图十三 脑转患者和不同HER2突变亚型疗效数据
主要的不良反应包括：腹泻（88.3%）、呕吐（23.3%）、肌酐升高（28.3%）等，均在可控范围内，另有1例患者出现严重的γ-谷氨酰转移酶升高（肝功能受损），需引起注意。
吡咯替尼是国内HER2突变非小细胞肺癌患者最容易获得且疗效较好的HER2靶向药，值得关注。
LOXO-195二代NTRK靶向药，
有效克服耐药
LOXO-195是第二代NTRK靶向药，可克服导致一代NTRK靶向药拉罗替尼耐药的NTRK突变。
AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，LOXO-195在I期临床研究中的探索性剂量由32mg，每天一次口服至150mg，每天两次口服。
最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％） ，肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。
疗效方面29例可评估患者的客观缓解率为45%，而最常见的耐药突变，即NTRK基因的“溶剂前沿突变“（Solvent Front）患者的客观缓解率达50%。
图十四 接受LOXO-195治疗患者的肿瘤变化瀑布图
可见大部分患者肿瘤都有缩小。
图十五 LOXO-195持续治疗时间
可见NTRK突变（绿色、黄色、红色）患者治疗时间较长（三角形表示仍在治疗），一般在5个月以上。
EGFR突变、ALK融合的非小细胞肺癌患者在靶向药耐药后通常会换另一种靶向药继续治疗，这称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能，值得患者关注。
2019年各个医药公司在克服三代EGFR靶向药耐药、罕见突变以及难治突变方向上的研发努力逐渐有成果，虽然大多数新药依然在早期研究阶段，但这些“希望的种子”一旦播种，就会在不久的将来结出硕果累累。
更可喜的是这些新药研发有不少中国的医药公司参与，也有更多国际医药公司将新药临床研究引进中国大陆，这对急需新药的中国大陆患者而言无疑是福音，坚持就有希望。
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