肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为19%，是全球的头号癌症杀手，主要原因在于大部分患者在被诊断时已经处于晚期[1]。因此，早发现、早诊断、早治疗对肺癌患者具有重要意义。
而对高危人群进行低剂量螺旋CT（LDCT）筛查，就是肺癌早诊早治的关键，筛查能从整体上降低肺癌病死率[2]。2021年版《中国肺癌筛查与早诊早治指南》就推荐，50岁以上的肺癌高风险人群应每年进行LDCT筛查。
2021年版《中国肺癌筛查与早诊早治指南》对高风险人群的定义
有效的癌症筛查，应该同时满足两个条件：提高早期癌症的诊断率和降低晚期癌症的发生率，也就是说通过筛查达到减少疾病进展、降低肺癌死亡率的目的。
近年来，随着吸烟率的下降，非吸烟者中肺癌的发病率上升，女性肺癌患者的数量也在逐年增加，这种转变是否提示，应该把肺癌筛查的范围扩大到不吸烟的女性人群中？如果对肺癌低危人群（年轻、不吸烟的女性）每年做一次LDCT，肺癌的发病率和死亡率会发生什么变化呢？扩大筛查范围后能带来显著获益吗？
带着这些疑问，中国台北医学大学高志文教授领衔的团队今日在JAMA Internal Medicine上发表了一项重要研究成果[3]，首次证明：LDCT筛查的广泛使用，在基本不吸烟的年轻女性中会导致过度诊断，可能带来大量的过度诊断和虚高的5年生存率。
论文首页截图
这是一项包含1200万中国台湾女性的人群生态队列研究，研究纳入了2004年1月1日至2018年12月31日期间被诊断肺癌的女性。
中国台湾从21世纪初开始大规模推广LDCT筛查，在LDCT筛查的相关宣传中，年轻女性的出镜率非常高，广告词也在鼓励女性进行LDCT筛查。与此同时，中国台湾LDCT设备的数量也随之增多，2003年到2019年期间，设备总数就从357台增加到623台，LDCT设备的增多与筛查的推广相互推动。
以年轻女性为主角的中国台湾LDCT筛查宣传
随着LDCT筛查的开展，2004年到2018年，大约1200万中国台湾女性中有57898名女性被诊断为肺癌，确诊时的中位年龄从68岁降至65岁。虽然女性的肺癌发病率呈明显上升趋势，但死亡率基本保持稳定。
也就是说，早筛查、早发现并没有降低肺癌的死亡率。仔细看曲线还会发现，1998年-2004年里中国台湾女性肺癌的发病率和死亡率都基本保持稳定，而本次研究的分析正好从LDCT筛查的起步期，即2004年这个关键节点开始。
1998年-2018年台湾女性肺癌发病率和死亡率
接下来，研究人员分析了不同分期肺癌的发病率变化，不过研究在这方面定义有些特殊，是将0期（原位癌）和I期（肿瘤大小≤4cm，无淋巴结转移）定义为早期肺癌，II-IV期（肿瘤大小>4cm或淋巴结转移或远处转移）定义为晚期肺癌。
结果显示，在引入LDCT筛查后，早期肺癌的发病率有所上升。从2004年到2018年，早期肺癌的发病率从每10万人中有2.3人增加到14.4人，增加了6倍以上（绝对差异12.1，95% CI: 11.3-12.8）。然而，晚期肺癌的发病率仅仅从每10万人中的18.7人升至19.3人，几乎没有变化（绝对差异0.6，95% CI: -0.5-1.7）。
这一结果表明，LDCT使得每10万人中增加了12.1例早期肺癌，但是晚期肺癌却没有减少，提示存在过度诊断。据研究人员统计，大约有7000-12000名中国台湾女性被过度诊断。
2004年-2018年台湾女性不同阶段肺癌的发病率和死亡率
A. 调整年龄后不同阶段肺癌的发病率；B. 将2004年作为基准年的不同阶段肺癌的发病率
研究人员还发现，虽然肺癌患者的死亡率只是略有下降，从每10万人中的17人降至16人，但其5年生存率却显著地提高了，从2004年的18%增至2013年的40%，翻了一番还多。
发病率上升不伴随死亡率下降，说明了生存率的虚高，也进一步提示了过度诊断，那么这会有怎样的影响呢？
在全球范围内，高收入国家和地区的女性肺癌生存率都呈上升趋势。在本世纪初时，中国台湾女性肺癌患者的5年生存率还居于中等水平，但短短十年内就超越了多个国家，在女性肺癌生存率上居首，研究者认为这就是虚高的生存率引起的误导性反馈。
2000年-2013年高收入国家和地区女性肺癌患者的5年生存率
癌症生存率的提高通常意味着筛查的成功，但经常被忽略的是，筛查带来的过度诊断，会使生存率数据产生偏差。经筛查发现的早期肺癌患者，幸存后会把自己的生命归功于筛查，进一步推动了LDCT筛查的发展，这也是一种误导性反馈。
而且从实际情况来看，90%以上的中国台湾女性肺癌患者是从不吸烟的，这就会在筛查人群上产生误导，让人认为筛查不应该仅限于重度吸烟的高危人群，影响到吸烟与肺癌关系的认知。
同时，过度诊断还会引起过度治疗，数据表明，2000年到2018年中国台湾女性的开胸手术（包括肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术）数量明显增多，从每年约800例增至8000例，其中一些手术很可能就是无谓的。
总的来说，本次研究显示，大多数不吸烟的亚洲女性进行LDCT筛查的临床意义有限，会导致对肺癌的过度诊断，这些年轻、不吸烟的肺癌低危人群，每年做一次LDCT的获益未必高于风险。
当然，LDCT筛查也确实使肺癌死亡率有小幅度的下降，而许多研究早就证实了LDCT筛查在高危人群中的获益[4, 5]。因此，本次研究并不是要否认LDCT筛查的意义，而是要强调当前肺癌筛查需要更精细化，专注肺癌高危人群就好。
参考文献：
[1] Schabath, M.B., M.L. Cote, Cancer Progress and Priorities: Lung Cancer. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2019, 28(10): 1563-1579.
[2] National Lung Screening Trial Research, T., D.R. Aberle, A.M. Adams, et al., Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. The New England journal of medicine. 2011, 365(5): 395-409.
[3] Gao, W., C.P. Wen, A. Wu, et al., Association of Computed Tomographic Screening Promotion With Lung Cancer Overdiagnosis Among Asian Women. JAMA Intern Med. 2022.
[4] de Koning, H.J., C.M. van der Aalst, P.A. de Jong, et al., Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomized Trial. N Engl J Med. 2020, 382(6): 503-513.
[5] Hoffman, R.M., olvgoR.P. Atallah, R.D. Struble, et al., Lung Cancer Screening with Low-Dose CT: a Meta-Analysis. J Gen Intern Med. 2020, 35(10): 3015-3025.
责任编辑丨谭硕
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