癌症是全球人群死亡的主要原因之一，2020年全球约有1000万人死于癌症。与此同时，随着全球老龄化加剧，普通人群高血压患病率呈现出不断上升趋势。因此，在癌症患者通过新型疗法不断提高生存率的背景下，高血压已经成为癌症患者最常见的合并症之一。
癌症与高血压之间存在怎么样的复杂关联？两种疾病的病理生理机制有何双向关系？抗癌药物的使用是否会引起血压升高或导致新发高血压？在常规临床实践中癌症患者应如何进行高血压管理？近日，《自然》（Nature）子刊Journal of Human Hypertension发表重磅综述文章，详细阐述了高血压与抗癌治疗之间的最新关联证据，以及癌症患者的血压管理建议。
截图来源：Journal of Human Hypertension
这些药物会引起癌症患者血压升高
根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，全球男性和女性的癌症发病率均在显著升高。其中在2020年，仅肺癌、前列腺癌和结直肠癌就分别对全球100多万男性造成了影响，而乳腺癌则对全球200多万女性造成了影响。
与高血压相关的抗癌药物主要有酪氨酸激酶（TK）抑制剂和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，这两类药物涉及多种类型癌症的治疗，包括甲状腺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌和血液系统癌症。除此之外，还有一些其他特定类型的抗癌疗法也与高血压有关，如蛋白酶体抑制剂、顺铂、烷化剂、类固醇药物、mTOR抑制剂、紫杉烷类、吉西他滨、长春花生物碱类药物和放疗。
▲2020年WHO不同类型癌症发病率数据（图片来源：参考资料[1]）
当前综述指出，既存高血压是抗癌治疗期间患者血压升高的独立风险因素。目前癌症患者尚缺乏血压管理方面的特定指南。临床医师应认识到高血压及其表型（如隐匿性高血压）是一种重要的可调控的风险因素，并应在患者开始癌症治疗前进行适当管理，以避免患者过早停止抗癌治疗。
抗癌治疗引起血压升高的可能原因
目前科学家们提出了一些可能机制来解释VEGF抑制剂或TK抑制剂诱导高血压的病理生理过程。体外和动物研究表明，VEGF通过与VEGF受体2结合，从而对内皮细胞内NO合成酶活性造成影响，并促进一氧化氮（NO）生成。此外，VEGF还可调节其他血管活性分子的合成，如内皮素、血管紧张素II和前列环素。因此，对这些血管活性介质进行抑制将导致NO生成减少以及内皮功能障碍。值得注意的是，NO在肾脏的钠稳态中也发挥一定的作用，因此NO生成减少将促进钠潴留，并随后引起血压升高。
此外，氧化应激水平的增加也与高血压的发生有关。VEGF具有抗氧化特性，可保护血管内皮在应激期间免受损伤。与此相对的是，对VEGF进行抑制将促进活性氧引起的内皮损伤和内皮功能障碍过程。
TK抑制剂存在另外的导致高血压的病理生理机制。事实上，血小板源性生长因子受体（PDGFR）在血管生成过程中的Rouget细胞和血管平滑肌细胞募集中发挥重要作用。因此，通过TK抑制剂阻断PDGFR可抑制血管生成的分子途径，并且促进高血压的发生。
癌症患者的心血管评估建议
抗癌治疗期间，具有高血压病史的患者若出现新发高血压或临床显著的血压升高，临床医师需对其血压水平进行密切监测。目前部分指南建议，所有癌症患者在开始治疗前需接受全面的心血管评估，并确定风险因素和合并症。其中，评估手段应包括心电图、超声心动图以及血液生化检查，评估指标包含代谢指标和肾功能指标。此外，在开始治疗前或抗癌治疗期间，针对患者的既存疾病（如肥胖症、未经治疗的睡眠呼吸暂停）进行恰当临床管理也同样至关重要。
肿瘤临床医师应获得伴有高血压的癌症患者准确的血压测量值（包括诊室外血压），并区分不同的高血压表型，如白大衣高血压或隐匿性高血压（这些表型可能癌症患者更为常见）。需要注意的是，接受抗癌治疗的患者血压升高的可能原因包括：药物（如非甾体抗炎药、类固醇药物、促红细胞生成素、口服避孕药、激素治疗等）或生活习惯（如饮酒、高盐饮食）。
基于此，临床医师应评估每例癌症患者的用药列表，在可能的情况下，应停用或替换对血压控制有不利影响的药物；患者也应积极改变生活方式以获得更好的血压控制效果。
癌症患者血压控制目标值
在开始抗癌治疗前，患者应具备合理范围内、稳定的血压水平（通过使用或调整降压药物）。考虑到延迟抗癌治疗可能对患者造成的严重后果，快速控制血压将有助于患者尽早从抗癌治疗中获益。那么抗癌治疗前患者的血压阈值应为多少呢？近期美国心脏病学会（ACC）发表的一项综述指出：
伴有低或中度心血管风险的患者，目标血压值应＜140/90 mmHg；
伴有高度心血管风险的患者，目标血压值应＜130/80 mmHg。
此外，考虑到在VEGF/TK抑制剂治疗的前几周，患者的血压会升高，因此在接受这类药物治疗期间，癌症患者需频繁监测血压。此后，患者可每2~3周监测一次血压，以确保其保持在目标范围内。根据欧洲心脏病学会（ESC）高血压指南，若患者在化疗的第一个周期内血压保持相当稳定，则建议后续患者在常规临床访视或家中进行血压检测。
癌症患者血压管理药物推荐
药物治疗方面，降压药的选择取决于癌症患者的合并症和抗癌治疗类型。根据ESC指南，控制血压的一线药物为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）；二线药物为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（CCBs）。
综述强调，若患者收缩压≥160 mmHg，舒张压≥100 mmHg，则推荐其接受ACEIs或ARBs与二氢吡啶类CCBs的联合治疗；如果患者收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg，应暂停任何与高血压相关的抗癌治疗，直至患者血压降至160/100 mmHg以下。
对于不同类型的癌症患者而言，药物选择也有不同的建议，具体而言：
若患者需要肾脏保护，ACEIs或ARBs是更好的选择；
ACEIs、ARB或β受体阻滞剂由于其心脏保护作用，在接受心脏毒性化疗方案的高血压患者中可能是更好的选择；
急性肾损伤患者应停用ACEIs和ARBs；
患痛风和高钙血症的患者应避免使用利尿剂；
易发生电解质紊乱的患者也应慎用利尿剂，因为化疗的常见副作用为呕吐和腹泻，利尿剂可加重电解质失衡和脱水；
β受体阻滞剂可能会加重癌症患者常见的症状，如虚弱和疲乏；
非二氢吡啶类CCBs是已知的CYP3A4抑制剂，不应与舒尼替尼、索拉非尼、卡博替尼和帕唑帕尼联合使用；
当患者接受伊马替尼治疗时，应避免使用二氢吡啶类CCBs，因为两者均可引起血管渗漏和水肿。
最后，在抗癌治疗期间出现高血压的患者，其血压通常会在治疗后恢复到正常状态。因此，在抗癌治疗后重新评估患者的血压水平，从而选择降阶梯治疗或停止减压治疗也同样非常重要。
参考资料
[1] Koskina, L., Andrikou, I., Thomopoulos, C. et al. Preexisting hypertension and cancer therapy: evidence, pathophysiology, and management recommendation. J Hum Hypertens (2023). https://doi.org/10.1038/s41371-023-00825-x
编辑 | succy
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