► 细胞重新返老还童的流程图，图片来自cell
撰文 | 孙小橘
责编 | 叶水送
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“返老还童”是一个有魔力的词汇，几千年来，古今中外的许多帝王君主都为之痴迷，甚至创造出许多令人啼笑皆非的办法。如今，返老还童在生物学家实验室里成为了现实，只不过这仍只是在细胞层面。
最近，科学家开发了一套“魔法药水”，为细胞“洗澡”，便可又快又好地实现多种体细胞的“返老还童”。
► 论文共同通讯作者为裴端卿研究员、刘晶研究员。广州生物院李东伟博士、余胜勇硕士、博士生曹尚涛为论文的共同第一作者。
4月5日，中科院广州生物医药与健康研究院裴端卿研究员领衔的研究团队经过5年攻关，揭示了化学方法制备干细胞的科学原理，为诱导多能干细胞的研究和优化制备途径提供了全新的科学视角和解决方案。相关成果在线发表在权威杂志Cell Stem Cell（细胞·干细胞）上。
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让细胞返老还童的方法不止一个
2012年，日本著名学者山中伸弥凭借诱导多功能干细胞（iPS cell）获得诺贝尔生理或医学奖。2007年，他所在的研究团队通过对小鼠的实验，发现诱导人体表皮细胞使之具有胚胎干细胞活动特征的方法。此方法诱导出的干细胞可转变为心脏和神经细胞，为研究治疗多种心血管绝症提供了巨大助力。这一方法被业界称为“山中伸弥方法”，其研究成果免除了使用人体胚胎提取干细胞的伦理道德制约，因此在全世界被广泛应用。
在山中伸弥的研究方法中，是利用病毒载体进行逆转录，容易致癌，对于以后的临床应用有较大风险。为了将体细胞诱导为多能干细胞，各国科学家不断地开辟新方法。后来，也有学者利用化学小分子替代山中伸弥因子诱导出了多能干细胞，但存在步骤多、时间长、效率低、机理不清楚等缺点。
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“魔法药水” 可解锁细胞命运的密码
裴端卿研究员领衔的科研团队经过５年的努力，开发出一套高效、简单的化学小分子诱导多能干细胞的方法， 简称为CIP（Chemical Induction of Pluripotency），即化合物诱导干细胞多能性。该方案只需要给细胞用两种不同的“药水”依次“洗澡”，便可以将体细胞“返老还童”到干细胞的状态。这一方法比之前的方案简单、高效，所需的初始细胞量少。更重要的是，可以实现多种体细胞类型“返老还童”，包括在体外极难培养的肝细胞。
这些神奇的“魔法药水”是如何将成体细胞诱导到胚胎发育早期的多能干细胞状态的呢？研究发现，细胞的命运是受细胞核内部的“信息中枢”染色质的状态控制。细胞染色质的开放（1）与关闭（0）状态总和，构成了决定细胞命运状态。这种情况就犹如计算机二进制的“密码串”，进而将细胞“锁”在了特定状态。
科研团队进一步研究发现，在成体细胞的开放染色质位点周围，由AP-1及ETS等转录因子家族成员看守着，而在胚胎干细胞中，则由OCT、SOX 和KLF 等转录因子家族成员看守。细胞的“返老还童”也就是由成体细胞看守的染色质由开放到关闭，而干细胞看守的染色质则由关闭到开放的更替过程。
该项研究正是采用药物来精细地调节细胞染色质“密码串”上的密码状态，首先采用一组药物将体细胞命运状态“解锁”，进而采用另一组药物将细胞命运驱动到多能干细胞状态，进而实现了细胞命运的“返老还童”。
有趣的是，研究人员还发现了药物驱动细胞“返老还童”的“双解锁”现象，即药物先驱动细胞“解锁”到由GATA 和FOX转录因子家族成员看守的细胞染色质中间态，然后再进一步“解锁”到类似胚胎发育早期的多能干细胞态。该发现体现了药物驱动细胞“返老还童”在“解锁”程序上的特殊性和精巧性，为药物诱导细胞命运转变的应用研究提供了理论指导。
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药物诱导干细胞提供了新方向
科学家还进一步对单个小分子药物“解锁”细胞染色质密码的机制进行了解密，发现关键小分子Brdu可以直接作用DNA结构本身来调节染色质密码状态，从而推动细胞的“返老还童”。该发现为开发更加高效、简单地用于细胞“返老还童”的小分子提供了突破口。
该方法没有引入外源基因，操作简便、诱导过程条件均匀、标准化，将为干细胞应用提供安全、高效的制备干细胞的方法，具有广阔应用市场。与此同时，也为开辟药物诱导细胞命运转变提供了新方向，将极大推动干细胞及再生医学的发展。
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