他汀这个药，这两年越来越往神药的方向发展了，除了本身的降脂作用，还被发现可能具有破除细菌耐药性、抗癌、防AD等多重功效。
然而，在它的老本行——降低胆固醇，预防粥样硬化心脏病上，他汀似乎出了点问题。在高危人群中，即使通过他汀把低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制的很好，相比正常人也依然有着显著的心血管风险[1]。
近日，加州大学欧文分校的Nathan Wong等的一项研究，或许可以解释这个问题。他们发现，服用他汀类药物，在降低LDL-C的同时，还会升高脂蛋白a（LPa）水平。而这个LPa，也是一个心血管风险的独立预测因子。相关研究发表在European Heart Journal上[2]。
脂蛋白a是一种由载脂蛋白a（APOa）和脂质构成的微粒，其功能尚不清楚，可能参与凝血和纤溶的调节[3]。它与缺血性心脏病、动脉粥样硬化、血栓形成和中风的风险增加独立相关[4]，而在服用他汀的人群中，这一相关性还要更强[5]。
在不同人之间，脂蛋白a的水平差异很大，主要受遗传因素影响[6]。而他汀对脂蛋白a有没有影响，不同研究众说纷纭，有一些小规模研究显示他汀会增加脂蛋白a水平[7]，但更多的研究显示两者间没有显著的关系。
天然含有洛伐他汀的一种蘑菇
（来自wikipedia.com）
为了明确服用他汀类药物对脂蛋白a的影响，研究人员对以往6项临床试验中，5256名患者的数据进行了meta分析。这6项试验有3项比较的是他汀和安慰剂，另外3项是不同他汀类药物之间的比较，其中他汀组共有3885人，安慰剂组共1371人。
试验中所使用的他汀类药物种类和剂量有阿托伐他汀10 mg/天和80 mg/天、普伐他汀40 mg/天、瑞舒伐他汀40 mg/天、匹伐他汀2 mg/天，可以获得基线时和试验开始后（4~104周不等）脂蛋白a的数据。
在试验开始前后，受试者们的脂蛋白a水平变化同样差异巨大，安慰剂组的绝对变化范围从-68.0mg/dL到101.4mg/dL，他汀组的也是从-68.3mg/dL到101.3mg/dL。绝对变化范围几乎相同。
（来自mdlinx.com）
不过在安慰剂组中，服药后脂蛋白a水平增高和降低的人分别占47.5%和52.5%，而服用他汀的人中，有61.2%的人脂蛋白a水平增高了，只有38.8%的人降低。
接下来，研究人员对脂蛋白a的整体变化进行了分析。由于不同人间脂蛋白a的变化水平差异巨大，研究人员在分析中使用了对数变换。
整体上，服用他汀后，脂蛋白a水平的增加要比服用安慰剂的多出11%。而不同种类的他汀增加脂蛋白a水平的能力也不尽相同，比如服用阿托伐他汀后脂蛋白a的增加，就明显高于服用普伐他汀。
不同试验中脂蛋白a的变化
他汀还真会增加脂蛋白a的水平！这一结果有些出乎研究人员的意料。毕竟他汀能增加肝细胞表面的LDLR [8]，这应当会促进脂蛋白a从血液中清除。为了进一步确认这一结果，研究人员在体外培养的肝细胞中进行了试验。
结果显示，他汀处理下，肝细胞的LDLR表达水平确实增高了。但同时，参与构成脂蛋白a的载脂蛋白a的表达，在不同种类的他汀的作用下，也有不同程度的升高。而且作用时间越长，载脂蛋白a的表达和分泌也越多。
阿托伐他汀的作用时间越久，脂蛋白a的表达越高
由于脂蛋白a也是一个心血管风险的独立预测因素，研究人员表示，他汀导致的脂蛋白a水平升高，可能正是高危人群良好控制血脂后，心血管风险依然高于常人的原因之一。不过这还需要进一步的研究来确认。
此外，目前临床上对LDL-C的检测，实际也包括了脂蛋白a中的胆固醇。他汀类增加脂蛋白a的作用，会抵消一部分LDL-C的降低，可能使一些患者被错误的划为他汀不敏感。
而且由于基线时有较高脂蛋白a水平的患者，单纯使用他汀不能达到最佳的预防目的[5]。他们可能需要在接受他汀治疗后，监测脂蛋白a的水平，以评估他们的心血管风险。
不过需要注意的是，尽管他汀类药物会增加脂蛋白a的水平，但其对心血管疾病的预防依然是利大于弊的。不应因为这项研究而停止服用他汀！
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参考文献：
1. Wong N D, Zhao Y, Quek R G W, et al. Residual atherosclerotic cardiovascular disease risk in statin-treated adults: the multi-ethnic study of atherosclerosis[J]. Journal of clinical lipidology, 2017, 11(5): 1223-1233.
2. TSIMIKAS S, GORDTS P L S M, NORA C, et al. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels[J]. European Heart Journal, 2019.
3. Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, et al. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a)[J]. Journal of lipid research, 2016, 57(8): 1339-1359.
4. Ferretti G, Bacchetti T, Johnston T P, et al. Lipoprotein (a): A missing culprit in the management of athero‐thrombosis?[J]. Journal of cellular physiology, 2018, 233(4): 2966-2981.
5. Willeit P, Ridker P M, Nestel P J, et al. Baseline and on-statin treatment lipoprotein (a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials[J]. The Lancet, 2018, 392(10155): 1311-1320.
6. Clarke R, Peden J F, Hopewell J C, et al. Genetic variants associated with Lp (a) lipoprotein level and coronary disease[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(26): 2518-2528.
7. Yeang C, Hung M Y, Byun Y S, et al. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein (a)[J]. Journal of clinical lipidology, 2016, 10(3): 594-603.
8. Yu Q, Chen Y, Xu C B. Statins and new-onset diabetes mellitus: LDL receptor may provide a key link[J]. Frontiers in pharmacology, 2017, 8: 372.
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