在我们的一般认知里，肥胖在乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中均扮演着致癌的角色，发病率及预后都与肥胖的程度呈正相关[1，2]。然而，肺癌与肥胖的关系却让人大跌眼镜。美国国立卫生研究院（NIH）的数据显示，高体重指数（BMI）与肺癌发病风险低相关[3]。
更有趣的是，无论是在早期还是晚期肺癌中，高BMI还与肺癌的长期预后改善相关[4-6]。在免疫治疗时代，在非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、肾细胞癌等瘤种中，高BMI患者接受免疫检查点抑制剂治疗的无进展生存期（PFS）、OS等疗效数据，都比正常BMI患者要更好[7]。
肥胖对健康的负面影响，与其在肺癌中这种明显获益之间的脱节，被称为肺癌中的“肥胖悖论”。然而最近，纽约Roswell Park综合肿瘤中心的Sai Yendamuri领衔的研究团队在Journal of Thoracic Oncology期刊发表了重要研究成果[8]，他们发现中心性肥胖有促癌作用，与患者的不良预后有关，而这与以往所谓肥胖有利于肺癌生存的“肥胖悖论”是矛盾的。
图1 论文标题页
Yendamuri团队考虑到BMI并不能区分真正的肥胖与健身健美人群，而且BMI并不能体现身体脂肪分布的情况，因此单纯用BMI来衡量肥胖是不足的。现在主流的认识是，内脏肥胖或者中心性肥胖，才是最需要关注的肥胖类型[9]。
此外，美国肺癌患者一般在治疗前均使用PET-CT进行全身评估，而影像学手段可以直观且客观地记录患者的全身脂肪分布情况，并作前后对照。所以，研究人员选取PET-CT成像上腰椎L3水平的脂肪分布进行测量，得出内脏脂肪指数（visceral fat index，VFI）来评估腹部肥胖情况。
按照这套流程，研究者们评估了纽约Roswell Park综合肿瘤中心进行肺叶切除的Ⅰ~Ⅱ期NSCLC患者，临床预后与肥胖的相关性，共纳入2008年10月到2015年12月间513例可测量脂肪数据的患者，记录肿瘤分期、分级、组织学及总生存期（OS）和无复发生存（RFS）信息。
研究的临床数据证明，内脏肥胖与接受手术切除的早期NSCLC患者的总体不良OS和RFS相关。首先根据患者数据，VFI与BMI这两个指标确实并不相关（r=-0.006，P=0.9），男性的VFI比女性的高，而且VFI随着年龄增长而增高。
图2 VFI与BMI不相关
与高BMI相反，中心性肥胖与早期肺癌的生存呈负相关，VFI越高，预后越差。也就是说，图2右边这个BMI=44的“大胖子”，患肺癌的预后可能会比左边BMI=21的“瘦子”更好，这个结论是怎么得出的呢？
研究人员将VFI分为三分位组，分为高VFI、中VFI及低VFI，每组分别为171例患者。将高VFI及低VFI组进行比较，发现高VFI与较差的OS（HR=1.84, 95%CI: 1.21-2.81）及RFS（HR=1.82, 95% CI: 1.06-3.11）相关。使用Cox比例风险模型，预测RFS曲线显示高内脏脂肪的生存率降低（HR=1.79, 95% CI: 1.04-3.08）。
在疾病特异性生存率（disease-specific survival，DSS）方面，因部分患者死因未明，仅472例患者进行了DSS分析。与OS和RFS相似，在Kaplan-Meier生存分析上，VFItert（高VFI组对比低VFI组）与DSS相关联（HR=2.1, P=0.025）。多因素分析上，VFItert与较差的DSS相关（HR=2.25, 95% CI: 1.16-4.37, P=0.016）。
图3 患者生存曲线很快分开，VFI越低，生存预后越好
以上临床数据表明，较高的VFI即内脏脂肪过多，确实与早期NSCLC患者的OS和RFS较短相关。但是，既往那么多的回顾性的研究，都显示肥胖对肺癌有利，现在一个单中心的研究数据，可能未必能推翻这种“肥胖悖论”。
因此，研究团队还利用NSCLC肿瘤基因表达数据的互补分析，以及饮食诱导肥胖小鼠的肺癌免疫活性模型，来探索这种关联的潜在免疫学基础。首先为评估VFI与肿瘤免疫基因表达的潜在关联，研究人员利用晚期NSCLC患者的数据进行了分子检测，评估159例肺癌患者的395个免疫基因表达。
无监督聚类分析发现，分为炎症性、交界性和非炎症性肿瘤的三种炎症簇，肿瘤的炎症状态与VFI显著相关。在非炎症性肿瘤簇中，高VFI病例显著过表达（P=0.04），而低VFI病例发现更高的中度增殖性肿瘤微环境（TME）比例（P=0.015），而在高VFI病例中则发现大量的高增殖性TME，提示更少的腹部脂肪可能与NSCLC的免疫微环境较好、OS改善有关[10]。
图4 中心性肥胖晚期NSCLC患者的肿瘤免疫微环境改变
在高VFI患者中，CDKN3、BCL6和CD44的表达均增强，均提示肿瘤预后不良；而高VFI患者的肿瘤中，趋化因子或其受体，包括Th1、T细胞系标志物（CD4, CD8）、T细胞受体（CD3, CD86）等，均显著表达不足，提示T细胞募集或扩增受损，因此中心性肥胖使肺TME的免疫活性减弱，可能促进肺癌的生长和进展。
有意思的是，在检验基因库中患者传统的肥胖状态指标，即BMI≥30与VFI关系的时候，研究人员发现，只有15%的高VFI病例会划分为肥胖状态（P=0.009）。在临床实践及研究中，仅将BMI作为身体多余脂肪测量的方法，可能有很大的缺陷及偏倚。
图5 肥胖与肿瘤炎症状态和VFI的关系：图A显示三个炎症簇内肥胖组分布的条形图，肥胖与患者的炎症状态无显著关系；图B显示肥胖组在VFI高和VFI低组中的分布，绝大多数VFI高患者被归类为非肥胖
研究人员进一步用动物实验来论证临床数据的结论。
研究人员利用饮食诱导肥胖（die-induced obesity，DIO）小鼠对比正常饮食对照小鼠（normal diet-fed control mice，NORM），注射Lewis肺癌（LCC）细胞构建肺癌免疫活性模型，DIO肥胖小鼠的肿瘤增长速度更快体积更大，而且肺癌肿瘤负荷明显增强，提示饮食诱导的肥胖促进了癌症进展。
图6 胖鼠的肿瘤更大更强更猛
肥胖还会削弱小鼠的抗肺癌免疫应答，研究人员使用多色流式细胞术，在DIO及NORM小鼠中剖析肥胖状态对TME免疫细胞成分的影响，发现LLC肿瘤的白细胞浸润在DIO小鼠中被显著性抑制，且CD4+T细胞、CD8+T细胞等肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的数量在肥胖小鼠TME中均显著减少。
图7 CD4+、CD8+、TIL在肥胖小鼠中均显著降低
同时在肥胖小鼠的肿瘤中，也发现Foxp3+ Treg、CD44等免疫抑制性细胞亚群的增多，研究人员用不同的小鼠肿瘤模型验证肥胖相关的免疫功能障碍，在肿瘤转录组中还发现肥胖对小鼠肿瘤免疫途径的干扰，包括增强抑制细胞的存在和功能以及效应细胞的缺乏，与对高VFI患者肿瘤的转录组特征的描述相一致。
综合来看，这些临床前和临床证据表明，在中心性肥胖小鼠和患者中发现的不良预后，源于共同的生物学基础，即肥胖介导的抗肿瘤免疫应答异常。因此，研读这个研究可以更好地理解所谓的肥胖悖论。
总而言之，所谓的“肥胖悖论”可能也就是个谬论，该减的肥一直都逃不掉，盛夏当前，反正疫情也旅不了游了，不如一起健健身，减减肥？！管住嘴，迈开腿吧孩子们~~~
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参考文献:
【1】Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, et al. Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med. 2016;375(8):794-798. doi:10.1056/NEJMsr1606602
【2】Steele CB, Thomas CC, Henley SJ, et al. Vital Signs: Trends in Incidence of Cancers Associated with Overweight and Obesity - United States, 2005-2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66(39):1052-1058. Published 2017 Oct 3. doi:10.15585/mmwr.mm6639e1
【3】Smith L, Brinton LA, Spitz MR, et al. Body mass index and risk of lung cancer among never, former, and current smokers. J Natl Cancer Inst. 2012;104(10):778-789. doi:10.1093/jnci/djs179
【4】Smith L, Brinton LA, Spitz MR, et al. Body mass index and risk of lung cancer among never, former, and current smokers. J Natl Cancer Inst. 2012;104(10):778-789. doi:10.1093/jnci/djs179
【5】Ten Haaf K, Jeon J, Tammemägi MC, et al. Risk prediction models for selection of lung cancer screening candidates: A retrospective validation study [published correction appears in PLoS Med. 2020 Sep 25;17(9):e1003403]. PLoS Med. 2017;14(4):e1002277. Published 2017 Apr 4. doi:10.1371/journal.pmed.1002277
【6】Dahlberg SE, Schiller JH, Bonomi PB, et al. Body mass index and its association with clinical outcomes for advanced non-small-cell lung cancer patients enrolled on Eastern Cooperative Oncology Group clinical trials. J Thorac Oncol. 2013;8(9):1121-1127. doi:10.1097/JTO.0b013e31829cf942
【7】Cortellini A, Bersanelli M, Buti S, et al. A multicenter study of body mass index in cancer patients treated with anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors: when overweight becomes favorable. J Immunother Cancer. 2019;7(1):57. Published 2019 Feb 27. doi:10.1186/s40425-019-0527-y
【8】Barbi J, Patnaik SK, Pabla S, et al. Visceral Obesity Promotes Lung Cancer Progression-Toward Resolution of the Obesity Paradox in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2021;16(8):1333-1348. doi:10.1016/j.jtho.2021.04.020
【9】Zhang C, Rexrode KM, van Dam RM, Li TY, Hu FB. Abdominal obesity and the risk of all-cause, cardiovascular, and cancer mortality: sixteen years of follow-up in US women. Circulation. 2008;117(13):1658-1667. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.739714
【10】Pabla S, Conroy JM, Nesline MK, et al. Proliferative potential and resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer patients. J Immunother Cancer. 2019;7(1):27. Published 2019 Feb 1. doi:10.1186/s40425-019-0506-3
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