超早产儿有血流动力学意义的动脉导管未闭危险因素分析

【摘要】

目的

探讨超早产儿有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamically significant PDA，hsPDA）的危险因素。

方法

选择2017年7月至2020年4月南京医科大学附属儿童医院新生儿医疗中心收治的超早产儿（胎龄<28周）进行回顾性分析，按照有无hsPDA分为hsPDA组和无hsPDA组，计算2组患儿生后3 d内的累计液体超负荷水平（fluid overload，FO），采用单因素及多因素分析探讨超早产儿发生hsPDA的危险因素。

结果

共纳入79例超早产儿，胎龄（27.0±0.9）周，出生体重（987±173）g，无hsPDA组23例，hsPDA组56例。单因素分析显示，血小板减少症（P=0.044）、需要肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）治疗的新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）（P=0.006）及高FO水平（P=0.002）与超早产儿hsPDA有关；多因素分析提示需要PS治疗的RDS（OR=5.933，95%CI 1.360~25.883，P=0.018）及高FO水平（OR=1.261，95%CI 1.063~1.496，P=0.008）是超早产儿发生hsPDA的独立危险因素。受试者工作特征曲线分析提示FO区分有无hsPDA的截断值为-0.2%（敏感度、特异度分别为85.7%、56.5%，受试者工作特征曲线下面积=0.712，约登指数=0.422）。

结论

需要PS治疗的RDS及生后3 d内高FO水平是超早产儿发生hsPDA的独立危险因素。需要PS治疗的RDS患儿在给予PS后应及时监测血流动力学变化。超早产儿早期液体管理中，应严格监测FO水平，个体化输液，避免过高的FO水平。

随着我国围产医学的发展和新生儿救治水平的提高，越来越多的超早产儿（胎龄<28周）出生并存活出院。但有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）仍是超早产儿救治中的一大难题。hsPDA可导致早产儿，尤其是超早产儿出现肺水肿和出血、呼吸机依赖、Ⅲ~Ⅳ级脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病甚至死亡^{［1, 2, 3］}，严重影响超早产儿存活率及生存质量。因此，了解超早产儿发生hsPDA的危险因素对预防和减少hsPDA的发生，以及改善超早产儿的预后至关重要。

液体超负荷（fluid overload，FO）系评估液体负荷程度的指标，1994年由Lane等^［4］在一项骨髓移植患儿的回顾性研究中首次提出。成人和儿童的研究表明危重病人高FO水平与较高的病死率和并发症有关^{［5, 6, 7, 8］}。早产儿人群中亦发现生后3 d内高FO水平与死亡及呼吸机依赖有关^［9］。有研究表明早产儿早期液体摄入过多是动脉导管持续开放的危险因素^{［10, 11, 12］}，FO与hsPDA之间是否存在关联，目前国内外相关研究极少。本研究旨在探索超早产儿发生hsPDA的危险因素，并探讨生后3 d内FO水平与hsPDA的关系，为临床预防hsPDA提供新思路。

对象和方法

一、研究对象

选择2017年7月至2020年4月入住南京医科大学附属儿童医院新生儿医疗中心的超早产儿进行回顾性分析。纳入标准：（1）出生胎龄<28周；（2）生后24 h内入院；（3）生后第3~7天完成心脏超声检查。排除标准：（1）生后3 d内死亡或放弃治疗；（2）存在除PDA、卵圆孔未闭、房间隔缺损外的先天性心脏病；（3）先天畸形或染色体基因异常；（4）病历资料不完整。按照有无hsPDA将纳入患儿分为hsPDA组和无hsPDA组。本研究通过我院医学伦理委员会审批（202103023-1）。

二、研究方法

1.资料收集：（1）一般资料：性别、胎龄、出生体重、分娩方式、是否多胎；（2）hsPDA可能高危因素：母亲有无绒毛膜羊膜炎、妊娠高血压、妊娠糖尿病、有无胎膜早破、是否应用产前激素、Apgar评分（1 min、5 min）、入院时有无低体温（<35˚C）、有无新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、生后3 d内是否应用肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）、咖啡因应用情况、有无血小板减少症、有无早发型败血症及生后3 d内累计FO水平。

2.治疗原则：（1）超早产儿早期液体管理原则：通常起始液量为70~80 ml/（kg·d）（包括肠内及肠外营养），每日递增10~20 ml/kg，根据尿量、体重变化及血电解质水平进行个体化调整，以维持血压、心率、尿量、电解质及pH值稳定^［13］。（2）超早产儿PS应用指征：①生后即刻予持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）支持，通气效果欠佳、病情仍加重者给予PS治疗；②出生后需气管插管的患儿均予PS；③存在RDS病情进展证据，排除其他问题的情况下可用PS，必要时可重复用药；④根据临床表现和所选择的PS种类使用合适的剂量，一般为70~200 mg/kg；⑤有创通气的患儿气管插管内滴入给药，如仅需无创通气，采用气管插管-应用PS-快速拔管技术给药。

3.相关定义：（1）hsPDA诊断标准^{［14, 15］}：动脉导管直径≥1.5 mm，左房与主动脉根部比值>1.4，肺动脉舒张期存在反流；同时合并以下临床症状中的3项及以上：①心前区收缩期或者连续性杂音；②心前区搏动增强；③水冲脉；④安静时心率>180次/min；⑤呼吸情况恶化；⑥X线片显示肺血管影增多及心影增大，或存在肺水肿。（2）FO（%）=［输入液体总量（ml）-排出液体总量（ml）］/入院体重（g）×100%（注：1 ml液体相当于1 g）^［16］。输入液体总量包括：静脉输液（包括扩容的液量）、药物（气管内PS等）、肠内营养、肠外营养及血制品。排出液体总量包括：尿量、粪便量、胃肠减压量、胸腔及腹腔引流量，不显性失水及吸痰量未计算在内。（3）血小板减少症：入院24 h内静脉血常规PLT≤150×10⁹/L^［17］。（4）早发型败血症：发病日龄≤3 d，包括疑似诊断、临床诊断、确定诊断^［18］。（5）RDS诊断标准见《实用新生儿学》第5版^［19］。

三、统计学方法

应用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q₁，Q₃）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验。采用Logistic回归分析进行多因素分析；根据受试者工作特性（receiver operating characteristics，ROC）曲线分析确定FO水平的截断值。P<0.05为差异有统计学意义。

结  果

一、一般结果

研究期间共收治超早产儿130例，排除3 d内死亡或放弃治疗24例、入院日龄>1 d 22例、室间隔缺损3例、第3~7天无心脏超声结果2例共51例，最终纳入79例。无hsPDA组23例（29.1%），hsPDA组56例（70.9%），两组性别、胎龄、出生体重、是否多胎及分娩方式方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

二、hsPDA可能危险因素比较

两组患儿胎膜早破、低体温、产前激素应用、咖啡因应用、RDS、早发型败血症、母亲绒毛膜羊膜炎、妊娠高血压、妊娠糖尿病比例及Apgar评分（1 min、5 min）方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），hsPDA组需要PS治疗的RDS比例、血小板减少症比例、生后前3 d FO高于无hsPDA组（P<0.05）。见表2。

三、hsPDA危险因素的多因素分析

将单因素分析差异有统计学意义的指标代入Logistic回归模型，结果显示，需要PS治疗的RDS及FO水平是超早产儿发生hsPDA的独立危险因素。见表3。FO每增加1%，超早产儿发生hsPDA的风险增加26.1%。

四、FO预测hsPDA的ROC曲线分析

以FO水平绘制ROC曲线，曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.721，约登指数0.422，预测hsPDA的截断值为-0.2%（即3 d内入出量差值为-2 ml/kg）时敏感度和特异度分别为85.7%、56.5%。见图1。

讨  论

超早产儿hsPDA发生率高达70%^{［20, 21］}。本研究纳入的79例患儿中，hsPDA组占70.9%，hsPDA组与无hsPDA组患儿胎龄比较差异无统计学意义，考虑与研究对象为超早产儿，胎龄集中在27周左右、标准差小有关。Echtler等^［17］发现血小板黏附聚集于已经收缩的动脉导管腔内面可诱导血栓形成，可能在动脉导管闭合过程中起到了重要作用，近年来多项研究提示血小板减少与PDA相关^{［22, 23］}。本研究单因素分析亦提示血小板减少症与hsPDA有关，但不是hsPDA的独立危险因素。

本研究结果显示需要PS治疗的RDS是超早产儿发生hsPDA的独立危险因素，与既往研究结果一致^{［24, 25］}。需要PS治疗的RDS一般较严重，会引发肺损伤、增加多种炎性细胞因子释放，并降低前列腺素E的血浆清除率，这些因素都与动脉导管持续开放有关^{［24，26］}；另外，患儿应用PS后氧饱和度和高碳酸血症得到改善，肺血管阻力迅速下降，左向右分流量加大^{［24, 25，27］}。虽然PS在超早产儿RDS的治疗中起着重要作用，但同时需注意PS应用后血流动力学的改变，因此，建议对需要PS治疗的RDS超早产儿在给予PS后进行血流动力学监测，定期进行心脏超声检查以早期发现hsPDA。

本研究还发现生后3 d内高FO水平是超早产儿发生hsPDA的独立危险因素。既往研究也提示早产儿早期液体摄入过多是PDA的危险因素^{［10, 11, 12］}，不同之处在于本研究选取的指标是生后3 d内FO。本研究选取此指标的主要原因有：（1）超早产儿生后72 h内全身血管阻力逐渐增加，肺血管阻力开始下降，超早产儿心肌适应能力差，容易导致血流动力学不稳定和组织灌注不足^{［28, 29］}。生后72 h内部分早产儿需要液体复苏，可能会导致高FO水平。（2）多项研究表明高FO水平与死亡及并发症有关，如急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、心力衰竭、呼吸机依赖等^{［5, 6, 7, 8, 9］}。（3）超早产儿生后少尿期和多尿期长短不一，液体管理难度极大，单纯通过尿量评估或按标准补充液体不符合临床实际。FO通过液体摄入量、出量、体重计算得出，能更准确地评估并量化液体负荷程度，临床实用性强。

ROC曲线分析发现FO预测hsPDA的AUC为0.721，能较好地区分hsPDA与非hsPDA。预测hsPDA的FO截断值为-0.2%，即3 d内出量大于入量2 ml/kg以上，发生hsPDA的风险更低、更安全。因此建议超早产儿生后3 d内严格控制FO水平，避免不必要的液体复苏，以减少hsPDA的发生。

本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，为确定更理想的FO界值，尚需开展多中心大样本的研究；本研究中采用尿不湿称重监测尿量，精确度欠佳，但目前缺乏无创、准确测量患儿尿量的方法；另外，目前国内外尚无诊断hsPDA的统一标准，本研究采用的超声结合临床症状来诊断hsPDA，是目前国内外较为常用的诊断方法^{［2，14, 15，30］}。

综上，需要PS治疗的RDS及生后3 d内高FO水平是超早产儿发生hsPDA的独立危险因素。需要PS治疗的RDS患儿在给予PS后应监测血流动力学，以早期发现hsPDA；在超早产儿的早期液体管理中，应监测FO水平，优化液体管理，避免过高的FO水平。

引用本文

引用本文: 钱爱民, 朱雯, 杨洋, 等.  超早产儿有血流动力学意义的动脉导管未闭危险因素分析 [J] . 中华新生儿科杂志, 2021, 36(6) : 18-22. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2021.06.004.

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