封面图：《静谧乡村》 作者：吕佳宜 女，11岁 北京第二实验小学
摘要
亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）可显著改善神经发育结局，已经成为新生儿HIE常规治疗手段。随着临床研究和实践不断进展，亚低温治疗方案不断优化，使更多的HIE患儿受益，但不同医院亚低温治疗新生儿HIE临床管理存在较大差异，为进一步促进亚低温治疗新生儿HIE优化管理，中华医学会儿科学分会新生儿学组和中华儿科杂志编辑委员会组织专家制定了“亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病专家共识（2022）”，适用于出生胎龄≥35周的新生儿HIE患者。
亚低温治疗是指采用物理降温，使体核温度维持在30~35 ℃，以达到治疗目的。新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）的亚低温治疗是指采用主动降温的方法，使体核温度降低到33.0~34.0 ℃，并维持72 h，然后缓慢复温，以达到神经保护效果。国际多中心大样本的研究证实亚低温治疗新生儿HIE不仅能够显著降低HIE患儿的病死率，同时可降低存活者不良神经发育结局和脑瘫的发生率，随访到学龄前期亚低温治疗的保护效果仍然存在。亚低温治疗已经成为新生儿HIE常规治疗手段，2021年的调查研究提示中国新生儿HIE亚低温治疗开展率仅有54%，英国和加拿大的研究提示各医疗机构亚低温治疗的纳入标准、实施方法等也存在差异。为进一步推动和规范化我国新生儿HIE亚低温治疗实施，中华医学会儿科学分会新生儿学组和中华儿科杂志编辑委员成立了新生儿HIE亚低温治疗临床管理规范专家组，广泛征求各专家的意见和建议，以国内外的循证医学证据为基础，结合我国国情制定了“亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病专家共识（2022）”（简称本共识）。本共识通过近1年的研讨制定，读者范围包括从事儿科、新生儿、围生医学的医护人员。本共识的适用人群为出生胎龄≥35周的新生儿HIE患者。
一、亚低温治疗的实施
1.亚低温治疗方法：已经发表的多中心临床研究均采用设计合理的控温设备进行亚低温治疗，分为全身亚低温和选择性头部亚低温联合全身轻度降温。5项临床试验采用全身亚低温，2项采用选择性头部亚低温，相比选择性头部亚低温，全身亚低温操作更为方便，尚无证据表明哪种降温方式临床效果和安全性更好。有少数研究采用简易降温方法包括风扇、冷水袋、冷胶袋，低温相变材料等进行亚低温治疗，该方法虽然操作简单、费用低，但温度波动大，可发生体温过低或降温效果不理想。Meta分析显示采用简易降温方法进行低温治疗可降低出院前和6~24月龄的病死率，降低出院前神经功能障碍的发生率。简易降温方法的安全性、有效性仍然需要设计更合理、样本量更大的临床随机对照研究支持，不建议使用简易降温方法治疗新生儿HIE。对经济不发达地区或者没有高技术控温设备可用的情况下可作为供选择的方法。
推荐1：优先推荐采用控温设备开展亚低温治疗，简易低温治疗仅作为不能获得控温设备时的替代治疗方法。
2.亚低温治疗时间窗：HIE 发病机制最关键的环节是二次能量衰竭和细胞凋亡的发生，特别是迟发性能量衰竭。因此二次能量衰竭之间的潜伏期就是所谓的治疗“时间窗”。目前普遍认为亚低温在缺氧缺血后6 h内开始具有神经保护作用。已经发表的国际多中心研究均在生后6 h内开始亚低温治疗，亚低温治疗的神经保护作用也是基于生后6 h内启动亚低温治疗得出的，且启动亚低温治疗的时间越早，保护效果越明显。
推荐2：HIE患儿生后6 h内应启动亚低温治疗，启动时间越早神经保护效果越好。
3.亚低温治疗的目标温度：实验研究提示32~34 ℃的低温对神经元有显著的保护作用，且32 ℃优于34 ℃。但温度越低，不良事件的发生率越高。亚低温治疗的目标温度选择应权衡神经保护作用和安全性。已经发表的国际多中心研究的目标温度为34 ℃，允许波动范围为33~34 ℃，目标温度>34 ℃神经保护作用显著降低。生后6 h之内将患儿降温至32 ℃持续120 h，并没有提高生后18~22月龄时患儿生存率、降低严重伤残的发生率。尚无临床证据支持更低的目标温度对患儿有益，因此临床应用过程中应尽量避免过度降温，治疗过程中维持体核温度在33~34 ℃。
推荐3：亚低温治疗的目标温度为34 ℃，范围为33~35 ℃。
4. 亚低温治疗维持时间：国际临床多中心研究均采用维持72 h的低温治疗，亚低温治疗新生儿HIE神经保护作用也是基于这些研究结果获得的。虽然动物实验研究证实短时间的低温治疗时间（24~72 h）也具有神经保护作用，但并未在临床研究中证实。对生后6 h之内HIE患儿给予持续120 h的亚低温治疗，结果提示延长亚低温治疗时间并没有改善患儿的生存率、降低严重伤残的发生率。因此建议亚低温治疗HIE持续时间为72 h。
推荐4：新生儿HIE亚低温维持治疗时间为72 h。
5. 复温方法：有关亚低温治疗如何复温的临床研究缺乏。国际多中心临床研究均采用缓慢复温，复温的时间≥5 h，体温上升≤0.5 ℃/h。快速复温可能引起低血容量性休克、高血钾、凝血功能障碍、血糖紊乱、惊厥和低血压等。因此应对肛温、生命体征、神经系统症状和体征进行密切监测。如果出现上述情况应暂停复温，维持原来温度至少4 h或直到症状缓解，然后再开始复温治疗。
推荐5：应采取缓慢复温，复温速度≤0.5 ℃/h，复温时间≥5 h。
二、亚低温治疗获益人群
1.亚低温治疗纳入标准：尽管国际上已经将亚低温治疗作为新生儿中重度HIE的常规治疗手段，早期如何快速识别需要进行亚低温治疗的患儿是核心所在。多中心研究纳入患儿标准存在差异，但均包括以下几个方面：（1）国际多中心研究中亚低温治疗纳入的患儿出生胎龄≥35或36周。多个亚低温治疗新生儿HIE方案也将出生胎龄≥35周作为纳入标准。适合亚低温治疗的体重目前并没有相关的研究，国际多中心研究纳入标准为出生体重≥2 000 g。（2）缺氧缺血证据主要包括Apgar评分、正压通气时间、脐带血或生后1 h内血气pH值和碱剩余4个方面的指标。已经发表的7个国际多中心研究中5个采用10 min Apgar评分<5分，2个为5 min Apgar评分<5分；正压通气时间均为>10 min；脐带血或生后1 h内动脉血气分析大多数要求pH<7.0，其中4项研究要求碱剩余≥-16 mmo/L，2项研究要求碱剩余>12 mmol/L，1项研究要求碱剩余>-13 mmol/L。英国TOBY注册中心和Vermont Oxford新生儿脑病注册中心研究结果也证实这一点，低温治疗患儿的Apgar评分中位数为5分，范围3~7分；碱剩余均值-17.1 mmol/L，范围为-13~-21 mmol/L。部分国家制定的亚低温治疗新生儿HIE方案也调整为pH≤7.10，碱剩余≥-12 mmol/L。（3）新生儿脑病症状和严重度，已经发表临床多中心研究中3项按照Sarnat评分进行诊断和分度，其他4项研究根据意识障碍、肌张力、原始反射和惊厥进行评估。中华医学会儿科学分会新生儿学组制订的中国“新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准”，可作为HIE诊断和分度的标准。国际多中心研究纳入的HIE患儿主要为中重度，目前认为亚低温治疗主要适用于中重度HIE患儿。（4）亚低温治疗纳入标准为同时满足①、②和③。①出生胎龄≥35周和出生体重≥2 000 g。②胎儿或复苏成功后的新生儿出现缺氧缺血证据，满足以下4项中的任意1项：有胎儿宫内窘迫的证据如子宫和（或）胎盘破裂、胎盘早剥、脐带脱垂或严重胎心异常变异或晚期减速；5 min Apgar评分≤5分；脐血或生后1 h内动脉（不能获得动脉血标本时，可用毛细血管血或静脉血代替）血气分析pH≤7.10，或碱剩余≥-12 mmol/L；出生后需正压通气>10 min。③神经功能评估提示存在中度以上的HIE。
2.亚低温治疗禁忌证：既往认为的禁忌证是基于随机对照临床研究需要严格的纳入和排除标准而设定的。基于目前的临床实践和亚低温治疗安全性，亚低温治疗存在相对禁忌证包括（1）存在严重的先天性畸形；（2）颅脑创伤或中、重度颅内出血；（3）全身性先天性病毒或细菌感染；（4）临床有自发性出血倾向或血小板计数<50×109/L。
推荐6：符合亚低温治疗新生儿HIE纳入标准且无禁忌证应给予亚低温治疗。
三、亚低温治疗期间监护
1. 亚低温治疗期间支持治疗：尽管亚低温治疗可以降低新生儿HIE的病死率和致残率，但存活者中仍有近50%有不同程度的远期后遗症。研究发现低Apgar评分、24 h内出现惊厥以及惊厥持续时间和脑病严重度是亚低温治疗患儿死亡的高危因素。熟练而有效的窒息复苏仍然是预防和改善HIE预后的重要措施。即使在亚低温治疗时代，新生儿HIE管理应有全局观念，需要维护机体内环境稳定和各脏器功能正常，避免脏器功能的损伤进一步加重脑损伤，HIE循证治疗指南中也强调了支持对症治疗的重要性。除了传统的对症支持治疗外，低温治疗期间应注意纠正电解质紊乱、感染性疾病的诊断和抗菌药物应用、镇静剂应用、药代动力学和药效学的影响等。纳入患儿存在细菌或病毒感染、宫内发育迟缓、监护和管理不足等可能影响亚低温治疗的有效性，印度的全身亚低温治疗新生儿HIE多中心研究并没有证实其具有脑保护作用。鉴于既往发表的亚低温治疗新生儿HIE的文献多为发达国家进行的研究，是否能够外推到发展中国家仍然存在争议。我国地区间医疗水平也存在较大差异，孕期保健、产前护理和产时监护、产房复苏、生后对症和支持治疗的不足可能降低亚低温治疗的效果和安全性，亚低温治疗新生儿HIE需要较强的危重症监护技术和治疗措施，需要具有新生儿重症监护床单位（包括心电监护、经皮脉搏氧饱和度、无创或有创血压监护，床旁血糖监测、血气分析设备、温度监测设备）和基本的支持治疗设备（如新生儿保温设备、有创呼吸支持治疗、循环功能支持、肠外营养支持、惊厥管理）；可进行头颅磁共振成像检查。
推荐7：开展亚低温治疗新生儿HIE需要具备新生儿重症监护和基本支持治疗技术。
2.亚低温治疗期间脏器功能监护和不良事件：中重度HIE患儿可合并多器官功能障碍，低温对呼吸、循环、血液、内分泌、泌尿、消化系统和水电解质均有影响，必须关注亚低温治疗HIE患儿的安全性。Meta分析表明，窦性心动过缓和血小板减少是亚低温治疗期间常见的并发症，血糖异常也较为常见。严重的不良事件包括严重心律失常、低血压、肺动脉高压、肾功能障碍和凝血功能异常等。与亚低温治疗安全性相关的研究资料多数来源于那些严格按照亚低温治疗流程及对亚低温治疗有相当经验的医疗中心。英国和加拿大低温治疗登记系统的数据显示，未参与临床多中心研究的医院对1~4日龄患儿行亚低温治疗时出现并发症的概率会增加。两个低温治疗登记系统均提示常见的并发症及其发生率如下：低血压为40%（持续平均血压<40 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），凝血功能异常为31%（需要治疗以维持或恢复正常凝血功能），低血糖为25%（血糖<2.6 mmol/L），感染为17%（经体外培养证实且需要抗菌药物治疗），窦性心动过缓（心率<80 次/min）和经心电图确诊的其他心律失常为9%，皮下脂肪坏死为1%。亚低温治疗期间出现的并发症多数是窒息本身而非低温治疗导致的，总的来说低温治疗是安全的。
推荐8：亚低温治疗期间需要密切监护脏器功能，出现严重不良事件应积极处理，经过积极处理不能缓解的需要终止亚低温治疗。
3.亚低温治疗期间神经重症监护：新生儿HIE是导致新生儿死亡和儿童伤残的主要原因。从适合亚低温治疗患儿的筛查、治疗决策到出院后随访，神经重症监护均占有重要地位。应采用新生儿神经重症监护单元建设专家共识推荐的监护和评估方法包括脑电生理监测（脑电图、脑功能和诱发电位）、脑氧监测、脑血流监测、神经影像诊断设备、遗传与分子诊断和神经发育评估量表。不同的神经评估方法在HIE患儿诊断中的作用不同，脑电生理监测可以早期筛查适合低温治疗的患儿以及远期预后评估，具体操作可参阅新生儿脑电监测分级管理专家共识；尚无证据支持脑氧监测可用于早期筛查适合亚低温治疗的HIE患儿，研究提示脑氧持续异常提示预后不良。神经影像监测中CT和头颅超声主要用于评估是否存在大量颅内出血，亚低温治疗启动前建议常规进行头颅超声检查。出院前应完善头颅磁共振成像、听觉诱发电位和视觉诱发电位检查，异常者应在3月龄随访。出院后定期随访，采用与年龄匹配的神经发育量表进行评估，由新生儿科、康复科、神经内科、儿童保健科等组成的多学科团队是最好的随访模式。
推荐9：亚低温治疗的患儿住院期间和出院后应进行神经发育评估。
四、亚低温治疗的其他问题
1.转运亚低温：为了最大限度地发挥亚低温的神经保护作用，使更多的患儿受益，在基层医院及转运途中实施亚低温治疗显得尤为重要。不能开展亚低温治疗的医院在等待转运团队到达期间可给予简易低温或被动低温治疗。加拿大CPQCC和CPeTS数据库显示在接受亚低温治疗的HIE患儿中，69%的患儿在转运途中给予了降温处理，与其他随机对照试验研究相比，患儿的病死率有所降低，国内调查研究也有27%的医院开展转运低温，以被动低温为主。转运期间被动亚低温治疗的患儿虽然入院时基本生命指征和实验室指标与适当降温者相比并没有显著差异，但在转运途中，需要持续监测直肠温度，避免出现过度降温。转运途中采取主动亚低温治疗能安全有效地控制核心温度达到33.5 ℃，到达治疗中心时患者温度为33.4~33.8 ℃。
推荐10：转运途中应开展亚低温治疗，优先采用控温设备进行主动亚低温治疗，次优选择为简易或被动亚低温治疗。
2. 仅部分符合纳入标准的患儿是否给予亚低温治疗：仅部分符合纳入指标的HIE患儿包括早期缺乏脑病症状，或者碱剩余、pH值没有达到标准等，或者出生胎龄>34~<35周，这些患儿并不能满足亚低温治疗的全部条件。对于这部分患儿是否纳入亚低温治疗的目标人群仍然存在争议。小样本的研究结果提示与全部满足纳入标准的患儿比较，满足部分纳入标准的患儿进行亚低温治疗是安全的，没有严重不良反应发生，但神经预后结局改善不显著，需要更多研究来支持。鉴于新生儿HIE是一个逐渐发展的动态损伤过程，早期临床症状和体征不典型，因此为避免错过最佳治疗窗，对满足部分纳入条件，没有禁忌证的患儿建议在严密监护下进行亚低温治疗。
推荐11：部分满足亚低温治疗条件的患儿应在充分评估的基础上决定是否需要启动亚低温治疗。
3. 临床状态不稳定患儿的亚低温治疗：新生儿HIE多存在多器官功能障碍特别是重度HIE，而低温治疗本身对脏器功能也有影响。亚低温治疗前和治疗过程中应密切监测脏器功能。如果出现下列情况应暂缓启动亚低温治疗：（1）严重低氧血症、严重肺动脉高压。（2）低血压、休克等循环功能障碍、心率持续小于80 次/min或出现心律失常。（3）严重贫血，特别是血红蛋白<90 g/L。（4）出血倾向或凝血功能障碍如活化部分凝血活酶时间≥正常值2倍。这些患儿应首先给予对症和支持治疗，等待病情稳定后启动亚低温治疗，目标温度可调高到35 ℃，如果病情仍稳定，逐渐将目标温度调到34 ℃。如果亚低温治疗过程中出现上述所列情况或者连续12 h尿量<1 ml/（kg·h），也应积极处理，可首先调高目标温度0.5~1.0 ℃，同时给予对症和支持治疗，如果症状不能缓解应尽快启动复温。
推荐12：临床状态不稳定患儿经过积极对症支持治疗，病情稳定后可启动亚低温治疗且目标温度为35 ℃，随后根据患儿临床状态调整目标温度。
4.轻度HIE患儿的亚低温治疗：轻度HIE患儿同样存在神经发育障碍，多表现为轻微脑功能障碍、孤独症谱系障碍、行为异常、社会适应障碍、学习困难、语言发育延迟等，这些需要更长的随访时间才能发现。目前，部分新生儿重症监护病房对轻度HIE患儿也进行亚低温治疗，且有逐渐增加趋势。轻度HIE患儿给予亚低温治疗可显著降低磁共振成像检查的异常率，提示轻度HIE患儿可能从低温治疗中获益。最新的Mate分析表明轻度HIE患儿亚低温治疗亚组和常规治疗组神经系统伤残发生率分别为11%（95%CI 0~23%）和21%（95%CI 13%~29%）。4项随机对照试验纳入了轻度HIE患儿，进行亚组分析亚低温治疗和常规治疗的轻度新生儿HIE 患儿神经系统伤残发生率，差异无统计学意义（OR=0.78，95%CI：0. 27~2. 31，I2=0，P=0. 62）。轻度HIE患儿是否从亚低温治疗中获益仍需要进行设计良好的大样本随机临床试验来证实其安全性和疗效。
推荐13：不建议轻度HIE患儿常规进行亚低温治疗，基于病情动态观察和脑电图结果在充分考虑利弊的情况下决定是否启动亚低温治疗。
5. 亚低温联合其他药物治疗：新生儿HIE是一个多环节、多因素综合造成的病理生理过程，亚低温疗法与其他神经保护措施的联合治疗是今后必然的治疗方向。亚低温治疗可以延迟迟发性能量衰竭的发生，从而延长治疗的时间窗，若在此期间联合其他神经保护措施，有望改善重度HIE患儿的最终预后，但需要设计较好的随机对照研究进一步证实。
推荐14：除非开展随机对照研究，不推荐亚低温联合其他药物治疗新生儿HIE。
6. 亚低温治疗质量改进：建议采用理论和实操相结合，线上、线下相结合的多种模式和形式进行培训。包括但不限于以下形式：（1）科室人员培训：亚低温治疗团队成员应培训科室医护人员亚低温治疗HIE患儿临床管理方案、亚低温设备操作以及故障处理。（2）亚低温治疗团队成员自我学习：包括定期学习亚低温治疗新生儿HIE临床管理方案、亚低温治疗HIE进展、模拟实训。（3）区域亚低温治疗中心培训：应对所辖区域儿科或新生儿科、产科医护人员进行亚低温治疗新生儿HIE相关内容培训。建议组建亚低温治疗新生儿HIE区域医疗中心和网络注册系统，根据HIE患儿远期随访结局和定期督察情况对区域内医院定期指导和培训，优化低温治疗筛查、转诊和治疗措施。
推荐15：应组建亚低温治疗新生儿HIE区域中心，定期进行培训督查和持续质量改进，优化低温治疗筛查、转诊和治疗措施。
（程国强 王来栓 庄德义 周文浩 杜立中 母得志 冯星 富建华 史源 执笔）
参与本专家共识讨论和修改的专家名单（按单位和姓名首字拼音排序）：北京大学第三医院（童笑梅）；成都妇女儿童医院（巨容、肖甜甜）；重庆医科大学附属儿童医院（史源）；复旦大学附属儿科医院（程国强、胡黎园、王来栓、王瑾、周文浩）；福建省妇幼保健院（杨长仪）；福建医科大学附属福州儿童医院（章丽燕）；甘肃省妇幼保健院（易彬）；广东省妇幼保健院（杨杰、聂川）；广西医科大学第二附属医院（陈玉君）；广州市妇女儿童医疗中心（周伟）；贵阳市妇幼保健院（刘玲）；哈尔滨市儿童医院（董力杰）；河北省儿童医院（马莉）；华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院（夏世文、祝华平）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（李文斌）；吉林大学第一医院（武辉、严超英）；江西省儿童医院（陈丽萍）；解放军总医院第七医学中心儿科医学部（尹晓娟）；昆明儿童医院（李杨方）；昆明医科大学第一附属医院（梁琨）；南方医科大学附属深圳市妇幼保健院（杨传忠）；南京医科大学附属儿童医院（周晓光、周晓玉）；内蒙古医科大学附属医院（梅花）；宁夏医科大学总医院（李怀玉）；青岛大学附属医院（姜红）；青海省妇女儿童医院（刘充德）；山东大学齐鲁儿童医院（李晓莺）；山西省儿童医院（秦桂秀）；上海交通大学医学院附属新华医院（张拥军）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（孙建华）；上海市儿童医院（裘刚）；深圳儿童医院（黄为民）；首都儿科研究所附属儿童医院（李莉）；首都医科大学附属北京儿童医院（黑明燕）；四川大学华西第二医院（母得志、王华）；苏州大学附属儿童医院（丁欣、冯星）；天津市中心妇产科医院（郑军）；温州医科大学附属第二医院（陈尚勤、林振浪）；西安交通大学第一附属医院（刘俐）；西北妇女儿童医院（李占魁）；西南医科大学附属医院（董文斌）；厦门市儿童医院（庄德义）；新疆维吾尔自治区儿童医院（李龙）；浙江大学医学院附属儿童医院（陈正、杜立中、马晓路）；郑州大学第三附属医院（徐发林）；郑州大学第一附属医院（程秀永）；郑州大学附属儿童医院河南省儿童医院（康文清）；中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院（周晓丽）；中国医科大学附属盛（富建华、侯阿娜）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院（王丹华）；中南大学湘雅医院（王铭杰）；珠海妇幼保健院（林广）；遵义医科大学附属医院（曹云涛）
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