作者单位：110004 沈阳，中国医科大学附属盛儿科
新生儿脑卒中（neonatal stroke）又称围产期动脉缺血性卒中（perinatal arterial ischemic stroke，PAIS），是指发生于胎儿或生后28 d内的由血栓形成或栓子脱落引起阻塞的脑血管病变。新生儿脑卒中发病隐匿不易被察觉，急性期临床症状不明显易被遗漏，等到儿童期出现脑性瘫痪（简称脑瘫）和/或智力障碍等严重神经系统后遗症才被注意到，但已失去最佳治疗时机。
新生儿脑卒中最近20余年国外报道较多，由于对本病认识不一致，定义不统一，诊断手段各异，导致临床症状描述、发病率、预后结果以及临床流行病学资料等存在很大差异。2006年美国国家儿童保健和人类发育研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）和神经病与卒中研究所组织的“新生儿脑卒中专题讨论会（Neonatal Stroke Workshop）”发表总结报告，提出新生儿脑卒中的定义[1]为：发生在胎龄20周至生后28 d内，由脑动脉或静脉血栓形成或栓子脱落导致局部脑血流障碍和脑功能障碍。根据神经影像学或神经病理学检查确定，分为PAIS和大脑静脉窦血栓形成（cerebral sinus venous thrombosis，CSVT）两个类型。总结报告同时指出，由缺氧缺血性脑病并发的广泛血管循环障碍所致脑梗死和分水岭梗死，颅内出血所致血管梗死，早产儿脑室周围白质软化和脑实质脑室内出血所致血管梗死，均不属于新生儿脑卒中[1]。
既往国外报道新生儿脑卒中发病率较高，仅次于老年人，为1/5 000~1/1 600[（20~62.5）/100 000新生儿][2]。统计数字差别如此之大是因为新生儿脑卒中定义不一致，对是否把缺氧缺血性脑损伤并发的脑梗死和早产儿颅内出血并发的PAIS包括进去没有统一，在某些新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）MRI并非常规用于惊厥患儿，部分病例因此漏诊，胎儿期发病的PAIS病例新生儿期无症状或症状不明显也容易被遗漏。最近瑞士学者报道，根据全国性人口统计资料，新生儿脑卒中发病率为每年13/100 000新生儿[3]，葡萄牙报道为32/100 000新生儿[4]。以上两组数字均为新生儿脑卒中定义发表以后统计，具有参考价值。国内尚未检索到新生儿脑卒中的临床流行病学资料报道，仅有新生儿脑梗死的病例分析报道[5-7]。
血栓形成主要有三个病理因素：血管壁损伤局部血管变窄、血液流动缓慢血液淤滞和凝血功能异常血液处于高凝状态。新生儿脑卒中发病率较其他年龄组高，与新生儿期引发血栓形成的病理因素多且严重有关。既有潜在的生理因素和围产期高凝状态，又有各种遗传性凝血异常和分娩前后并发的缺氧感染等病理因素。几个高危因素常同时存在，易导致新生儿脑卒中的发生。
1.潜在的生理性高危因素：新生儿凝/止血功能的发育特点使其在正常情况下易处于高凝状态。新生儿血液中凝血前物质、促凝血物质和纤维蛋白原形成在质量和数量上均较成人高；凝血抑制物如蛋白C、蛋白S水平仅为成人的30%~50%[8]；血小板活性低，脱颗粒作用差。一些潜在的生理性高危因素在各种病理因素刺激下易引起血液高凝和血栓形成。
2.孕期及分娩前后母体凝血功能的变化：孕期尤其孕晚期母体处于高凝状态，适度高凝是一种生理性保护机制。分娩前48 h至分娩后24 h，为防止产时过量出血，高凝状态更明显，如蛋白C和蛋白S水平降低，凝血酶原生成增加，Ⅷ因子、Ⅴ因子和纤维蛋白原水平升高等。这些血液高凝因素使母亲具有血栓形成倾向。母体内形成的血栓栓子通过胎盘进入胎儿或新生儿体内，可导致新生儿脑血管梗塞形成脑卒中。此外，胎盘自身特有的凝血机制也可使血液呈高凝状态。胎盘是一个有丰富血管的器官，血流缓慢，易形成胎盘血管血栓，栓子脱落流入胎儿或新生儿体内可导致新生儿脑血管梗塞。分娩时为防止大量出血，孕母血液高凝状态更为明显，分娩时胎盘剥离出血，释放出大量凝血物质如组织凝血活酶等，启动凝血[9]，均为新生儿脑卒中的高危因素。
3.遗传性疾病：据国外统计，约一半新生儿脑卒中病因中有遗传性高凝因素。较多见的有Ⅴ因子莱顿（Leiden）突变、凝血酶原G突变、脂蛋白水平升高、抗凝血酶Ⅲ缺陷、蛋白C和蛋白S缺陷等。在我国，蛋白C、蛋白S缺陷较多见，欧美则以Ⅴ因子莱顿突变多见[8]。目前，在国外有条件的NICU，可疑新生儿脑卒中病例均常规行凝血机制检查，以明确诊断。
4.围产期孕母疾病与分娩合并症：围产期孕母患糖尿病、高血压、子痫前期、发热时，胎盘血流减少，均为血栓形成的独立危险因素[10]，孕母患抗磷脂综合征新生儿可继发高凝状态。分娩时第二产程延长、宫内缺血缺氧和酸中毒，导致胎儿脑血管收缩舒张功能障碍，脑局部供血障碍形成血栓，难产时胎头受压造成脑血管损伤也可引起血管梗死。
脑梗死初期病变部位充血水肿，界限不明显，24 h后病灶周围水肿明显，压迫周围组织，48 h出现组织坏死，2~3周后水肿消失，坏死灶软化形成囊腔。PAIS易形成巨大囊腔是因为发育中的脑未髓鞘化，脑组织含水量高，髓鞘化纤维相对缺乏，对损伤反应的星形胶质细胞数量相对较少，对胶质瘢痕形成有重要作用的胶质纤维也不足，导致坏死区形成缺乏胶质壁层的巨大囊腔。
5.感染性疾病：孕母绒毛膜羊膜炎常合并血管炎，是新生儿脑梗死的独立危险因素。宫内病毒感染和细菌感染，新生儿生后患败血症、脑膜炎、休克、脱水等时，脑血流变慢或合并血管病变，导致血栓形成。感染性疾病时炎性因子如白细胞介素-6和白细胞介素-1α增加，引起血管炎等病变促使血栓形成。
6.先天性心脏病：先天性心脏病约占新生儿脑梗死病因的25%[11]，尤其是紫绀型心脏病和复杂性心脏病。其原因可能是血液异常分流导致血流动力学改变，以及紫绀型心脏病红细胞增多所致。静脉系统的血栓通过动静脉之间异常通道进入动脉系统造成动脉栓塞。
7.医源性因素：新生儿生后接受某些治疗如插管建立静脉或动脉通道，先天性心脏病接受外科手术治疗，呼吸窘迫综合征需用体外膜肺氧合治疗，均易损伤血管形成血栓[12]。其他如脱水、休克、败血症、心力衰竭、窒息、新生儿坏死性小肠结肠炎等治疗过程中，因血流缓慢、炎性因子、血管炎等因素，也易形成血栓。
新生儿脑卒中发病隐匿，尤其宫内发病者很难被发现。新生儿期发病者也很少像其他年龄组患者那样有明显的突然发作征象。约25%~50%的患儿新生儿期无神经系统症状，至生后4~5个月出现双侧上肢非对称性运动，或神经精神发育落后于正常婴儿，或出现新的抽搐，才考虑做神经影像学检查而被发现。国外资料显示，约1/3新生儿脑卒中患儿是在生后几个月被诊断的，称为假设的新生儿脑卒中[13]。
生后1周内发生惊厥是急性期最常见的症状，见于50%~70%的脑卒中患儿[14]。与缺氧缺血性脑病导致的惊厥相比，新生儿脑卒中惊厥发生开始较晚，多在生后3 d左右。表现为局限性痉挛性抽搐，也有的表现为微小型发作，易被遗漏。发作时左右两侧肢体不对称，两侧肢体肌张力减退也不对称。发作间期大多不伴有脑病其他症状，也有患儿表现为非特异性神经症状，如呼吸暂停、衰弱无力、喂养困难和/或昏睡等。
约半数患儿新生儿期无神经系统症状，在以后几个月内出现神经系统后遗症如伸手抓物不对称、左撇、上肢强直运动、发育迟缓、手握拳伸不开、认知障碍，或出现新生儿期后惊厥，此时才做神经影像学检查而被诊断。因此，有高危因素及神经系统异常表现的新生儿，无论其表现程度是否明显和严重，均应常规做神经影像学检查，以期早发现、早诊断。
新生儿脑卒中急性期后最常见的神经系统后遗症是偏瘫，约37%儿童期偏瘫患儿曾在新生儿期诊断为脑卒中或脑梗死，若双侧大脑均有病变可发生四肢瘫[15]。脑卒中导致的脑瘫患儿常同时伴有其他神经系统后遗症，如难治性癫痫、认知障碍、语言发育迟缓和行为问题等。
新生儿脑卒中急性期无特异性标志性临床症状，正确诊断需依赖神经影像学检查，近年来这方面已有巨大进步。头颅超声检查脑梗死病变区呈强回声，但灵敏度不够，生后3 d内检出率为69%，4~10 d增至87%，对小的皮层病灶不易发现，检查结果受检查者主观影响较大，是其缺点。CT扫描主要用于区别缺血性和出血性病变，诊断脑梗死敏感度较差，发病4 h内病变不易被发现，CT图像中梗死灶与脑水肿均呈低密度，有时难以区别[16]。且CT检查对新生儿造成的辐射损害较成人大得多，国外主张尽量少用。
MRI是目前诊断新生儿脑卒中的金指标，无辐射伤害。最常用的诊断图像有T1、T2加权像和弥散加权成像，其中尤以弥散加权成像最敏感，在发病6 h内便可显示病灶。小于8 mm的小病灶和小脑幕下病灶也可被MRI检查到。T1加权像在发病1周内先呈低信号，1周末变为高信号；T2加权像在发病24~48 h内呈高信号持续1周，以后信号逐渐减弱。弥散加权成像在发病最初24 h内呈高信号，此时T1、T2加权像变化尚不明显，弥散加权成像在损伤后72 h信号逐渐减弱，6~10 d后对诊断无意义。磁共振血管造影可直接发现血管阻塞部位，对诊断脑梗死定位更精确。国外学者提出，对有惊厥的新生儿均应常规做MRI检查，以免漏诊新生儿脑卒中[17]。如在发病6 h内明确诊断，可获得最佳治疗时机。
新生儿脑卒中晚期会出现严重神经系统后遗症，如脑瘫、难治性癫痫、认知障碍、行为问题和视力障碍等。此时神经影像学表现为囊性白质软化、神经胶质增生、脑室扩大和穿通脑等，可回顾性诊断新生儿脑卒中。
脑电图或振幅整合脑电图在发病早期即有变化，表现为局灶性或单侧脑功能异常，常见周期性单侧癫痫样放电，与梗死部位一致。随着急性期损伤恢复，1周后脑电图异常逐渐消失，持续存在的背景异常提示预后不良[18]。
实验室检查有助于病因诊断。对有血栓血液病家族史的患儿，临床上不能明确病因者应高度注意血液病方面的高危因素，需行凝血有关的实验室检查，如血小板计数、凝血酶原、蛋白C和S活性及凝血因子Ⅴ莱顿突变检测等[9]。若孕母有死胎、反复流产史，可疑有抗磷脂综合征者应测定新生儿血抗心磷脂抗体浓度。胎盘病理检查可为新生儿脑梗死的病因诊断提供重要线索。
临床上，新生儿缺氧缺血性脑病易与新生儿脑卒中混淆，现将两者区别概括如表1。
新生儿脑卒中急性期治疗手段有限，仅为对症处理和支持治疗。因为很少有病例在生后6 h内被发现，亚低温治疗最佳治疗窗已过，作用有限。除非肯定为心脏栓子脱落引起的梗塞，一般不用抗凝治疗。新生儿脑卒中急性期最重要的治疗是抗惊厥[19]，包括临床型和亚临床型惊厥。首选药物是苯巴比妥，无效者可改用咪达唑仑（midazolam）。咪达唑仑治疗新生儿脑卒中引起的惊厥疗效明显，可使脑电图恢复正常，神经发育预后也可改善。国外报道显示，也可用托吡酯（topiramate）或左乙拉西坦（levetiracetain）治疗顽固性惊厥[20]。
新生儿期后主要是对于脑瘫的康复治疗，预防和控制难治性癫痫。国外报道，用促红细胞生成素作为神经保护药治疗晚期新生儿脑卒中有一定疗效[21]。动物实验显示，干细胞移植、神经营养因子也有显著效果[22]。
新生儿脑卒中预后与血管梗死部位及梗死面积有关，大面积大脑梗死、丘脑和基底节梗死预后较差。通常最多见的梗死部位是左侧大脑中动脉，表现为右侧肢体偏瘫。认知障碍与偏瘫程度相关，偏瘫重的患儿常有明显认知障碍。新生儿脑卒中急性期病死率较其他年龄组儿童和老年人脑卒中低，约10%左右[23]。国内有报道新生儿脑梗死新生儿期病死率在60%左右[7]。病死率较高可能是将缺氧缺血性脑病合并脑梗死的病例也包括在内了。新生儿期后最常见的神经系统后遗症是痉挛性偏瘫（约占50%），其次是惊厥，约10%患儿的惊厥不能在急性期被控制，以后发展成癫痫。若癫痫与脑瘫未被及时控制，认知发育和行为问题随着年龄增长愈来愈严重，智商测验得分会愈来愈低。少数患儿有视力和听力障碍，新生儿期后虽后遗症较多，但病死率较急性期低。
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