作 者：夏世文 彭斯聪
通信作者：夏世文，Email：shiwenxia66@163.com
作者单位：华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院新生儿科，武汉 430070
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2020,35(23):1766-1769.
引用本文：夏世文,彭斯聪.新生儿先天性结核的诊断与治疗[J].中华实用儿科临床杂志,2020,35(23):1766-1769.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201117-01768.
摘要新生儿先天性结核是指由母亲妊娠期结核分枝杆菌经胎盘和脐带垂直传播，或胎儿在分娩过程中吸入/吞入结核分枝杆菌引起的疾病，常于新生儿晚期发病，进展迅速，且病死率高，临床认识不足易误诊。现对新生儿先天性结核的诊断和治疗作一综述，旨在提高对该病的认识，促进该病的临床规范化诊治。
关键词婴儿，新生；先天性结核；诊断；治疗
新生儿先天性结核是一种严重的全身性血行播散性结核病，由母亲妊娠期结核分枝杆菌经胎盘和脐带垂直传播，或胎儿在分娩过程中吸入/吞入结核杆菌引起，其发病率目前尚无确切报道，取决地区的结核病流行情况［1］。中国每年报告的新增结核病例超过90万例［2］，其中妊娠期妇女是结核病高发人群，其发病率是普通人群的5倍［3］。据报道，孕产妇活动性结核的发病率与国家和地区的结核流行情况相关，在流行区每年新发>6/10 000，而在非流行区每年新发<2/10 000或总病例数＜10例［4］。尽管我国人群结核病的发病率较高，但新生儿先天性结核的报道却很少，据最新统计，近30年来国内仅报道了48例［2］。
母亲孕期结核病史是诊断先天性结核的重要依据，但产前60%~70%的结核病母亲无症状，产前诊断率低，导致该病易误诊［5］。此外，新生儿先天性结核的临床表现缺乏特异性，可有发热、肝大、黄疸、咳嗽、腹胀等症状，少数有耳流脓、皮肤损害等，常于新生儿晚期（出生2~4周）发病，不易早期诊断［6］。该病进展迅速，预后不良，病死率高达20%~50%，早期诊断可显著改善预后［7］。鉴于目前临床诊治新生儿先天性结核存在诸多问题，现结合国内外研究进展，对该病的诊断和治疗阐述如下，供临床医师参考。 新生儿先天性结核属于全身性血行播散性结核病，其发生包括血行性和非血行性两条途径［6］。血行性途径见于绝大多数患儿［8］，为母亲血液中的结核分枝杆菌经胎盘、脐带到达胎儿肝脏，先由肝内原发灶及肿大的肝门淋巴结形成原发综合征，再血行播散至全身，可累及肺、骨髓、骨骼、肾上腺、肾脏、胃肠道、脾、皮肤和淋巴结［9］；或由脐静脉经静脉导管直接进入胎儿下腔静脉而引起全身感染。非血行性途径少见，为母亲子宫、羊水或产道内的结核分枝杆菌，由胎儿吸入/吞入羊水，引起肺结核或肠结核，也可直接接触母亲生殖器病变而感染，再由此播散至全身。
新生儿先天性结核发生的高危因素包括母亲活动性结核病史、试管婴儿、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等。据报道，尽管先天性结核的患儿几乎均可追溯到母亲活动性结核病史，但仅有少数在产前被诊断，60%~70%的母亲无症状，在其婴儿诊断先天性结核后才得以确诊，给早期诊断带来了巨大挑战［5,10］。此外，女性泌尿生殖系统结核是导致不孕症的重要原因之一，随着辅助生殖技术的发展，这类患者可通过试管婴儿技术妊娠，而这可能导致新生儿先天性结核的发生［11］，目前已有多例试管婴儿发生先天性结核的报道［12-16］。另外，许多结核病流行国家同时伴有较高的HIV流行率，合并HIV感染容易导致结核临床症状不典型［4］，加之抗酸杆菌染色和胸片对HIV感染者的敏感性较低［17］，而结核分枝杆菌培养需要长达 4~10周才可能呈阳性［4］，可能导致孕产妇结核病的误诊或诊断延迟，增加新生儿先天性结核发生的风险。 新生儿先天性结核常于新生儿晚期发病，出生2~3周最多见，也有出生超过2个月才被报道的病例［18-19］。该病的临床表现可分为以下几类［9］：（1）非特异性：发热、苍白、淋巴结大、黄疸和肝脾大；（2）呼吸系统：呼吸窘迫、呼吸急促、呼吸暂停、发绀、咳嗽和肺部啰音；（3）神经系统：嗜睡、激惹、抽搐和脑膜炎相关表现；（4）胃肠道：喂养困难、生长迟缓、腹胀和呕吐；（5）其他：皮疹、耳流脓、乳突炎、面瘫和骨骼畸形；（6）罕见：噬血细胞综合征。新生儿先天性结核最常见的临床表现为呼吸窘迫（71%）、发热（67%）、肝脾大（38%）和咳嗽（33%）［20］。
此外，大多数患儿胸部影像学检查可见异常，最常见的表现为肺炎（76%）、多发肺结节（43%）和粟粒影（38%）［20］。先天性肺结核X线表现复杂多样，在无确切结核病史的情况下，易与其他病原体所致的肺部感染，如真菌、金黄色葡萄球菌感染相混淆，以下表现具有一定特征性意义：两肺弥漫粟粒性病变；因病灶不能局限，可见边缘模糊的细颗粒状或点片状病灶，有融合趋势；两肺广泛分布的斑片-结节病变［21］。
由于新生儿先天性结核缺乏特异性表现，加之临床医师对该病认识不足，入院时未详细询问母亲结核病史，实验室检查率和阳性率低，临床广谱的β-内酰胺抗生素的应用掩盖病情等原因，导致新生儿先天性结核的误诊率高达88%［22］。对于母亲尚未诊断结核病的婴儿，早期极易误诊为新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿肺炎、脓毒症、颅内感染等，应进行鉴别诊断［5］。此外，重症先天性结核的患儿可能并发肺动脉高压，继发性胸腺萎缩等，易误诊为先天性心脏病、免疫缺陷，需注意鉴别诊断［23］。 1935年，Beitzke［24］首次提出新生儿先天性结核的诊断标准：（1）从患儿的临床标本中分离出结核分枝杆菌；（2）存在肝脏原发性复合体；（3）在肝脏无原发性复合体的情况下，出生数天内出现结核感染的证据，且出生后未接触结核患者。随后，Cantwell等［25］提出修订版诊断标准：婴儿必须有结核病变，并符合下列条件之一：（1）出生1周内的病变；（2）肝脏原发性复合体或干酪样肝内肉芽肿；（3）母亲患生殖器结核或胎盘结核；（4）全面调查密切接触者，排除出生后感染的可能性。其中，肝内肉芽肿是先天性结核的重要特征，可用于排除出生后感染的新生儿结核［18］。
新生儿先天性结核的确诊结核有赖于病原学检测，包括抽胃液检测抗酸杆菌、所有体液（痰液、支气管肺泡灌洗液、脑脊液和血液等）的结核分枝杆菌培养、淋巴结或肝脏活检、胎盘组织学和培养、结核菌素皮肤试验（tuberculin skin testing，TST）、结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）和聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）等。其中，多次抽胃液检测抗酸杆菌是最常用的方法，阳性率达80%，临床可作为首选［6,26］。而TST在先天性结核病例中的阳性（皮损>10 mm）率不足15%［21］。此外，T-SPOT作为一种新的检测方法，基于γ-干扰素释放试验（interferon-gamma release assay，IGRA），诊断新生儿先天性结核的阳性率接近100%，目前国内已开展但尚未普及［12］；PCR诊断先天性结核的灵敏度为60%，特异度为97%，但国内尚未开展［21］。对于诊断困难的病例，肝脏活检亦可行，因为其诊断灵敏度高达100%［27］。 新生儿先天性结核进展迅速，需遵循早期、联合、适量、规则、合理的治疗原则［28］，尽早静脉使用抗结核药［6,29］。初始治疗国内推荐使用异烟肼+利福平，10~20 mg/(kg·d)，前者疗程1年以上，后者疗程9个月~1年，需注意药物性肝损害［6］。此外，由于利福平干扰维生素K 的代谢，维生素K 缺乏的患儿治疗时需警惕颅内出血［29］。重症患儿可加用乙胺丁醇15~25 mg/(kg·d) 一次顿服，或吡嗪酰胺 20~30 mg/(kg·d) 一次顿服［6］。此外，国外重症患儿推荐四联方案，即异烟肼、利福平、乙胺丁醇和阿米卡星，疗程2个月，随后服用异烟肼和利福平6~12个月；或采用与粟粒性结核治疗相似的方案，即异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和阿米卡星治疗9~12个月［30］。
并结核性脑膜炎的患儿，推荐异烟肼+利福平，均20 mg/(kg·d)，且应加链霉素20 mg/(kg·d)，但需注意耳毒性，应在用药前后监测听力［6］。对于重症结核性脑膜炎或治疗效果欠佳的患儿，可使用利奈唑胺10~15 mg/(kg·d)，最大剂量不超过600 mg/d，同时应定期评估周围神经和视神经病变［31］。此外，建议使用皮质类固醇治疗结核性脑膜炎，以降低死亡率和神经系统后遗症［26］，推荐在抗结核药使用后48 h加用泼尼松1 mg/(kg·d)［6］。
需注意，近年来由于多重耐药结核菌株（multidrug-resistant TB strains，MDR-TB）和广泛耐药结核菌株（extremely drug-resistant TB strains，XDR-TB）的出现，治疗失败和死亡率有升高趋势。由于目前尚缺乏新生儿MDR-TB和XDR-TB感染的治疗指南，世界卫生组织建议参考儿童抗结核治疗方案，根据药物敏感性试验选择二线抗结核药物，初始治疗应包含至少4种有效药物，总疗程18~20个月，包括强化期6个月，巩固期12~14个月；且应在培养结果转阴后持续治疗15~17个月［32-33］。目前关于新生儿用药剂量的数据十分有限，国外报道了1例成功救治的新生儿MDR-TB感染，用药方案可供参考［32］：吡嗪酰胺35 mg/(kg·d)、左氧氟沙星15 mg/(kg·d)、乙硫异烟胺15 mg/(kg·d)、环丝氨酸15 mg/(kg·d)、利奈唑胺20 mg/(kg·d)和阿米卡星15 mg/(kg·d)，其中阿米卡星疗程7个月，抗结核治疗总疗程15个月。
因为新生儿生长发育快，所以在治疗过程中需根据患儿体质量变化及时调整药物剂量，至少每月评估1次［33］。此外，由于抗结核药物疗程长且具有一定不良反应，患儿可能出现恶心、呕吐、喂养不耐受、腹胀、肝功能异常、肾功能异常、听力损害、神经病变、血小板减少等不良反应，治疗过程中应密切关注，定期评估，适时调整方案［33］。对于不良反应轻、可耐受的患儿，应对症处理并继续抗结核治疗；如不良反应严重或者不能耐受，应及时停药［34］。药物不良反应大多能在对症处理或停药后好转，临床医师应注意健康宣教，提高家属的治疗信心和依从性，坚持遵医嘱用药是治疗成败的关键［29, 35］。 新生儿先天性结核预后不良，但早诊断和早治疗可显著提高患儿的生存率。据报道，母亲无症状的先天性结核婴儿的死亡率（20%）较母亲有症状者（9%）高2.2倍［20］。此外，未经治疗的患儿死亡率高达100%，经抗结核治疗后，病死率降至20%~50%［7］。部分患儿并发结核性脑膜炎和中耳炎，可能遗留癫痫和耳聋等后遗症。推荐对有不明原因发热、结核病病史、从结核病高发地移民、实施辅助生殖技术及HIV感染等高危孕妇，均应进行活动性结核病的评估，从而促进新生儿先天性结核的早诊断和早治疗［1］。 因为早期诊断先天性结核十分困难［1］，使得尚未诊断的高危儿成为院内感染的潜在传染源，需要新生儿病房的医护人员关注。目前多将先天性结核患儿的传染期定义为从出生到出生后21 d，认为此期内与该患儿在同一病房内的婴儿均存在暴露风险［1］。对存在暴露风险的患儿可预防性使用异烟肼（10 mg /kg），并补充维生素B6以预防周围神经病变［1］。对在传染期密切接触患儿的医护人员，可进行结核分枝杆菌感染相关检测，感染者予早期治疗。参考文献略
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