【病例分享】隐秘的真相-一波三折

中年女性

反复腹痛、不全梗阻

低蛋白血症、贫血、消瘦

肠道狭窄

……

       看到这些关键字，大家首先想到的是什么疾病呢？是不是克罗恩病呢？现如今克罗恩病的诊断率越来越高，很多的医生都对诊治克罗恩病有一定的经验，看到肠道溃疡或肠梗阻就会想到克罗恩病，但是今天浙江大学附属邵逸夫炎症性肠病中心给大家分享的病例一波三折，是一种与炎症性肠病极为相似的罕见病，让我们来看看邵逸夫医院的医生是如何层层拨开迷雾走近真相的吧。

病

例

简

介

患者，女性，43岁，主诉：“反复腹痛伴恶心呕吐40年，黑便10年”入院。

现病史：

入院查体及既往史：

入院后完善相关检查：

BMI 19.5kg/m2，HB 63g/L，ALB 24.6g/L，hscrp 11.7mg/L，ESR 13mm/hr，大便隐血2 ，肿瘤指标、抗核抗体血管炎系列阴性，TSPOT阴性，巨细胞病毒抗体阴性。

腹部CT增强：盆腔段部分回肠管壁增厚强化，周围多发肿大淋巴结，炎性病变？

胃镜：慢性非萎缩性胃炎，胃底多发息肉

肠镜：盲底部粘膜下隆起。

回肠末端活检病理：回肠末端慢性活动性炎，伴淋巴组织增生及炎性肉芽组织增生，绒毛萎缩。

图1.胃肠镜图片

图2.（可见盆腔回肠节段性管壁增厚）

     我们可以看到这个病例的特点是长期慢性病程，反复腹痛伴恶心呕吐，慢性贫血、低蛋白血症，影像提示回肠多节段管壁增厚，临床长期拟诊为小肠型克罗恩病，但是激素、免疫制剂及生物制剂、肠内营养等克罗恩病治疗药物手段都效果欠佳。转诊到我们医院就诊，首先我们也是拟诊克罗恩病，按WHO的诊断标准，患者有节段性病变，全壁炎症（姑且算），但其他4条没有支持依据：未见到纵行溃疡和卵石样改变改变（可能有在小肠内？），未有非干酪样肉芽肿（或许有没有取到？）未有肛周病变，未有瘘管性病变。其实临床这种病例很多，有临床表现，非特异性溃疡，节段性病变我们多考虑克罗恩病，其他证据没有可能是我们得不到。但这位患者也还有一些诊断的疑惑，就是患者幼时3岁左右起病，起病年龄过小，且患者的低蛋白血症及贫血程度较重

而我们反复查看炎症指标，均不太高，患者有一些四肢水肿的情况，与常见的小肠克罗恩病有点不同的地方，我们也提出是否有CMUSE--隐源性多灶性溃疡性狭窄性肠炎（cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis,CMUSE）诊断可能？患者也提出既往就诊时，上海有专家也提到了CMUSE可能。鉴于患者诊断存疑，多次发作肠梗阻--多发小肠狭窄纤维可能性大，且反复药物治疗效果不佳，我们提出建议患者手术，患者同意。

手术操作

患者在经过围手术前优化治疗后行“腹腔镜探查 部分回肠肠段切除术”。

术中所见：回肠肠壁增厚质韧,系膜增生水肿，部分系膜挛缩，并可见多发短节段环形狭窄，狭窄近端肠管见多发囊状扩张,以距回盲部60cm~150cm肠管为甚，故予切除。

大体标本：肠壁明显增厚，肠系膜增生水肿，并可触及肿大淋巴结。肠段可见多发短节段狭窄，狭窄肠壁环形增厚，不能容一指通过；肠黏膜内可见多处环形溃疡，其周围黏膜可见多发囊状隆起，余肠黏膜未见明显异常

图3.（白色尖头所指为纤维性狭窄肠段，该处可见线形及环形溃疡，狭窄及周边可见肠粘膜囊状隆起（黑色箭头所指）

手术病理：小肠切除标本，小肠黏膜慢性炎，可见小肠粘膜溃疡形成，局灶活动性，粘膜肌和粘膜下层均可见慢性炎细胞聚集，炎症为累及肌层与浆膜层。黏膜肌明显增厚，部分浆膜面可见第四层肌，固有肌水肿。未见肉芽肿等结核改变,未见肿瘤，未见炎症性肠病改变。

图4.（术后病理切片，可见溃疡局限于粘膜层及粘膜下层，粘膜肌层增厚）

   根据患者术中多发短节段环形狭窄，没有典型的CD的纵行溃疡及系膜侧病变等表现，且术后病理没有CD的证据，手术病理炎症局限于粘膜层及粘膜下层，因此可以基本排除了CD的诊断，而更加倾向CMUSE诊断。

     CMUSE是一种罕见的小肠多发溃疡性疾病，其病因及发病机制尚不明确。该病是反复腹痛·缺铁性贫血·及蛋白丢失性肠病的综合症，会有反复肠梗阻和水肿表现。往往CRP等炎症指标不高，影像学可以提示一些短节段的狭窄，内镜下为环形的浅溃疡伴肠腔狭窄，病变的部位往往以空肠。其特征性病理改变是多发表浅的局限予黏膜层及黏膜下层的小肠溃疡，炎症仅仅累积黏膜和层和黏膜下层，无透壁全层炎症，无肉芽肿。至此回顾病史，患者临床表现，及手术大体和显微镜下表现更加符合CMUSE。既往CMUSE是一个少见病，但随着国内陆续报导一些病例，现在CMUSE的诊断经常会出现。甚至有很多情况下大家凭一些临床表现，一些影像学提示的节段性环形狭窄，小肠镜下的环形溃疡伴狭窄就直接诊断了，但我们还是提醒可能需要更加确切的病理依据，CD和CMUSE会有很多的相似之处，手术病理才更加有诊断的说服性。而CMUSE跟其他疾病也有很多的相似性（后续谈及）。

    2016年术后我们纠正了患者的诊断为CMUSE，期间反复对症支持治疗，患者能保持正常的生活质量。2022年底患者近期出现反复贫血再次来住院评估及调整治疗方案。

   这个时候我们突然想起一个问题：患者年幼发病，而且我们发现她的病变部位是回肠为主，我们又想到一个疾病：CEAS( SLCO2A1基因相关慢性肠病(chronic enteropathy associated with SLCO2A1)，我们开始反思：该患者的病理表现可以考虑CMUS。E，但是CMUSE一般好发于空肠，而CEAS则最常好发于回肠。CEAS和CMUSE 最重要的鉴别点就是CEAS存在SLCO2A1的基因突变。本患者当年我们没有考虑到做基因检测，因此我们建议患者做一个基因检测排查。结果经全外显子基因检测，患者的结果显示SLCO2A1的致病突变（图5），最后这个患者诊断为CEAS。

图5.患者基因检测的结果显示了SLCO2A1的致病突变.

CEAS是什么病？

     SLCO2A1基因相关性疾病主要包括原发性肥厚性骨关节病（PHO）和SLCO2A1基因相关慢性肠病（CEAS）。近年来随着对CEAS的认识，很多临床诊断为CD或CMUSE的患者进行基因检测后发现实际诊断是CEAS。

CEAS的临床特征：

主要发生于女性，倾向于影像青少年。以贫血最常见的临床表现，其次为腹痛、水肿、腹泻、便血或黑便。同时炎症水平无明显增高。内镜下表现为小肠多发轮状、不对称斜形浅溃疡并狭窄形成；病变部位以回肠为主，通常不累及末端回肠，其次为十二指肠、空肠、胃；内镜活检的组织病理学不具有特异性表现[2]。

CEAS和克罗恩病及CMUSE的鉴别点：

    CEAS和CMUSE的临床表现和病理特点极为相似，主要区别点就是CEAS存在患者存在SLCO2A1基因突变。其他临床特点上的鉴别点如CMUSE常有空肠受累，且对糖皮质激素治疗反应良好,而CEAS一般最常累及回肠，对激素治疗无反应。还有一个鉴别点就是，SLCO2A1基因突变可导致另一种疾病PHO（原发性肥大性骨关节病），故部分CEAS患者可伴有PHO，CMUSE一般不会合并。

   CEAS目前尚无特效治疗，美沙拉嗪、糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等常规用于治疗IBD的方案，对于CEAS均无明显效果。肠内营养支持或全肠外营养支持对维持症状稳定有一定帮助，但很多CEAS患者最终只能通过外科手术暂时缓解消化道出血及肠梗阻。

   CEAS和CMUSE可能存在前列腺素代谢受损的病理过程，类似于NSAIDs相关性溃疡，故有学者将这三种疾病成为“前列腺素相关肠病”。 有认为CEAS是由于SCLO2A1基因突变引起编码前列腺素转运体功能障碍，导致细胞摄取PG能力下降所致。因此除了基因检测，可能尿液中前列腺素E代谢物水平也可能为CEAS的诊断及鉴别诊断提供帮助。虽然目前经过基因检测明确诊断后针对CEAS的治疗有限，但相信发现更多的病例可以进一步促进CEAS疾病机制和治疗方案的探究，希望有一天能有望攻克这个疾病。

   这三种引起小肠溃疡的疾病，临床过程更为缓慢，溃疡较浅，不常累及肌层，鲜有肠外表现。临床上因与克罗恩病相似而误诊。另外如果排除了克罗恩病，因没有做基因检测等往往又诊断为CMUSE，还有这类疾病中药物性往往不注意排查也会过多诊断为CMUSE。所以我们认为CMUSE可能是一个暂时性的诊断，如果进一步明确病因后，可能会把部分CMUSE进一步诊断明确。

总结

      该患者从幼时就开始到处就诊，曲折的就诊经历让我们反思的确临床我们会有更多的患者从克罗恩病到其他肠病的拨乱反正过程。通过这个一波三折的病例展现，在类似表现的患者拟诊克罗恩病的时候需要我们提高警惕，想到有没有CMUSE或CEAS的可能，容易误诊为克罗恩病，当然CMUSE或CEAS也不常见，不能过度诊断，其实临床上也出现把CD诊断为CMUSE的情况—再次提醒当诊断一个CMUSE的时候我们更加需要病理的支持（胃肠镜病理没有特异性！），同时需要排除药物性，和基因相关性等等。小肠溃疡性疾病是一个万花筒，值得我们反复推敲反复探究！

参考文献：

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2. Umeno, J., M. Esaki, A. Hirano, Y. Fuyuno, N. Ohmiya, S. Yasukawa, F. Hirai, S. Kochi, K. Kurahara, S. Yanai, K. Uchida, S. Hosomi, K. Watanabe, N. Hosoe, H. Ogata, T. Hisamatsu, M. Nagayama, H. Yamamoto, D. Abukawa, F. Kakuta, K. Onodera, T. Matsui, T. Hibi, T. Yao, T. Kitazono, T. Matsumoto, and C.S. Grp, Clinical features of chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene: a new entity clinically distinct from Crohn's disease. Journal of Gastroenterology, 2018. 53(8): p. 907-915.

3. Wang, Q., Y.-h. Li, G.-l. Lin, Y. Li, W.-x. Zhou, J.-m. Qian, W.-b. Xia, and D. Wu, Primary hypertrophic osteoarthropathy related gastrointestinal complication has distinctive clinical and pathological characteristics: two cases report and review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2019. 14(1).

4. 王强, 徐蕙, 李玥, 刘雅萍, 吴东, 周炜洵, 杨红, 夏维波, and 钱家鸣, SLCO2A1基因相关慢性肠病临床特点及遗传学特征分析 %J 中华内科杂志 %J Chinese Journal of Internal Medicine. 2021. 60(1): p. 45-50.