神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，近年来发病率呈持续攀升态势，中国的神经内分泌肿瘤发生部位以胰腺最为多见。2020年3月11~13日的第17届欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会上，胰腺神经内分泌肿瘤领域报告了诸多研究进展，其中5项为舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的相关研究。【肿瘤资讯】特别邀请到ENETS顾问委员会委员、中山大学第一附属医院的陈洁教授，对这5项研究进行精彩解读。
中山大学附属第一医院消化内科副主任
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）会员
国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长
中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国医师协会整合医学医师分会整合肿瘤学专业委员会副主任委员
中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长
中国研究型医院学会消化外科专业委员会神经内分泌肿瘤学组顾问
中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组委员
广东省医学会消化病分会委员
广东省医学会消化病分会肿瘤学组副组长
广东省医师协会消化科医师分会副主任委员
广州抗癌协会胃癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员
中华消化杂志通讯编委
ENETS 官刊Neuroendocrinology 编委
Journal of Pancreatology 编委
专注于神经内分泌肿瘤的诊治和研究
我国胰腺神经内分泌肿瘤流行病学及诊治现状
陈洁教授：神经内分泌肿瘤是一类起源于全身各处神经内分泌细胞的一大类异质性肿瘤的总称，发病率逐年走高。美国SEER数据库数据显示，2008年美国神经内分泌肿瘤的发病率为10万分之5.6，2012年增加到10万分之6.89，2016年达到了10万分之8.4，预计2020年的发病率可能达到10万分之10。在神经内分泌肿瘤中，消化系统神经内分泌肿瘤大约占2/3，其中胰腺神经内分泌肿瘤又占消化系统神经内分泌肿瘤1/3左右。中西方神经内分泌肿瘤的好发部位有所不同，中国人群中，胰腺神经内分泌肿瘤占第一位；欧美白人人群中，小肠神经内分泌肿瘤发病率高。中国目前还没有一个基于人群大样本统计的发病率数据，但从国内基于部分大型医院的统计数据来看，胰腺神经内分泌肿瘤的发病率（或者检出率）也在逐年升高。
胰腺神经内分泌肿瘤较其他胰腺肿瘤更为复杂，需要强大的MDT团队进行多学科诊治，对医院的诊疗资质要求也非常高：例如很多神经内分泌肿瘤分泌的激素，一般的医院不能检测；此外，神经内分泌肿瘤诊断需要一些特殊的影像检查，如68镓生长抑素标记的PET/CT扫描，国内能够开展的医院也非常少。因此，目前胰腺神经内分泌肿瘤的诊治主要集中在大医院，基层医院对这一肿瘤的整体认识非常不足。
胰腺神经内分泌肿瘤治疗的合理药物选择
陈洁教授：总体而言，神经内分泌肿瘤的药物分为两大类：一类药物用于控制肿瘤激素分泌；另一类药物和其他实体肿瘤治疗一样，抗肿瘤增殖。抗肿瘤增殖药物可以细分为几类：一类是生物治疗药物，以生长抑素类似物和干扰素为代表；第二类是靶向药物，包括抗血管生成的靶向药物，如舒尼替尼等小分子TKI药物，以及抗mTOR蛋白抑制剂，以依维莫司为代表；第三类是传统的化疗药物，包括替莫唑胺、链脲霉素等烷化剂、依托泊苷、铂类等。此外，目前还有一些免疫检查点抑制剂正在进行早期研究。关于神经内分泌肿瘤治疗药物选择，需要综合考虑很多因素，包括肿瘤部位、肿瘤病理分级、激素分泌情况、肿瘤分期、肿瘤负荷、生长抑素受体表达、肿瘤血供等。胰腺神经内分泌肿瘤是药物选择最多的神经内分泌肿瘤，原因为：第一，胰腺神经内分泌肿瘤中功能性肿瘤占比较高，如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤，几乎所有抗肿瘤分泌的药物，都可能应用。第二，抗肿瘤增殖的几类药物，如生长抑素类似物、靶向药物、化疗药物，大多可以应用。
今年ENETS年会上舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的研究进展
陈洁教授：舒尼替尼是第一个在胰腺神经内分泌肿瘤中取得成功的小分子TKI类靶向抗肿瘤血管生成药物，早在2011年，就进行了Ⅲ期临床研究，用于胰腺神经内分泌肿瘤取得了非常好的效果。自此，国内外各大指南共识，均将舒尼替尼推荐为胰腺神经内分泌肿瘤的治疗选择，和mTOR受体抑制剂并列为最重要的两类靶向药物。由于胰腺神经内分泌肿瘤非常重要的一个生物学特点就是血供丰富，因此，舒尼替尼这类抗血管生成靶向药物用于胰腺神经内分泌肿瘤非常有优势。
今年的ENETS年会有360多篇摘要，其中与舒尼替尼直接有关的摘要共5篇，3篇临床研究，2篇病例报告。这5篇摘要中，2篇来自中国，一篇是我们团队的研究摘要，另一篇是北京中日友好医院谭煌英教授团队的病例摘要。以下我将介绍一下这几个摘要的大致内容。
第一个摘要是来自西班牙的一个接受舒尼替尼治疗的晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者的影像评估标准的多中心前瞻性研究[1]。目前绝大部分实体肿瘤采用RECIST标准进行评估，但单纯以肿瘤直径缩小为标准的影像评估不能全面反映抗血管生成靶向药物的真实治疗反应，早在舒尼替尼开始用于临床之时国外就有专家提出了CHOI标准，即综合采用CT评估时肿瘤的密度和大小变化来反映肿瘤对治疗的反应，肿瘤密度反映的就是肿瘤通过抗血管靶向治疗后血供的变化。在同样血供丰富的间质瘤中，靶向药物伊马替尼治疗后CHOI标准比就比传统的RECIST标准能更准确地评价药物疗效。我们团队早在2017年就发表了与舒尼替尼疗效评估标准相关的一个小样本回顾性研究。入组18例胰腺神经内分泌肿瘤患者，分别采用RECIST标准和CHOI标准评估舒尼替尼的疗效，结果显示，CHOI标准比RECIST标准能够更敏感地反映舒尼替尼治疗的效果。例如，采用RECIST标准，第一次CT评估取得部分缓解（PR）的患者，只有20%左右；但如果采用CHOI标准，取得PR的患者可以超过40%。在我们这项研究发表之后，2018年发表的一篇欧美舒尼替尼上市后多中心Ⅳ期临床研究很快引用了我们的这篇文章。本次大会上的摘要，前瞻性纳入107例舒尼替尼治疗的晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者，对比RECIST和CHOI两种疗效评估标准。与我们的回顾性研究结果非常相似，CHOI标准能够更早、更敏感地反映舒尼替尼的治疗疗效，且CHOI标准评估的缓解率与患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的相关性更强。这个前瞻性研究结果进一步支持了我们既往的研究结果，将来有可能改变舒尼替尼这类抗血管生成靶向药物的疗效影像学评估标准。第二项研究来自我们团队，探索基于CT的方法，能否预测舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌瘤的疗效[2]。我们知道，目前舒尼替尼这类多靶点TKI药物，尚未找到明确的疗效预测分子标志物。既往关于疗效预测分子标志物的研究均未取得太大的进展。包括今年大会上的第三项舒尼替尼相关研究，采用多基因检测，探索Evofosfamide（一种低氧状态下选择性激活的抗肿瘤前体药物）与舒尼替尼联合治疗胰腺神经内分泌肿瘤疗效相关的分子标志物，并未发现有意义的结果[3]。如前所述，胰腺神经内分泌肿瘤的血供情况可以被CT检测准确评估，我们团队这项研究期望通过CT检查判断肿瘤血供情况，来预测患者对舒尼替尼的治疗反应。我们第一阶段的研究联合了国内另外4家医院，包括复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属肿瘤医院、北京中日友好医院和中山大学附属孙逸仙纪念医院，共收集31例使用舒尼替尼治疗的胰腺神经内分泌肿瘤患者进行回顾性研究，第一步，我们证实肿瘤的CT值和患者自身腹主动脉CT值的比值，可以准确反映肿瘤血供情况，进而预测舒尼替尼的疗效。第二步，由于近年来我们已经进入影像组学时代，因此我们对这批患者进行了更深入的影像分析，联合肿瘤血供和其他一些更加细致的影像学参数，构建了一个影像组学模型来预测疗效。结果显示，影像组学模型较单纯采用CT值能够更精准地预测舒尼替尼的疗效。目前，这项研究的样本量较小，只有30多例，后续我们将进行前瞻性研究对这项研究结果进行模型验证。
前面三篇摘要都属于研究摘要，后面两篇为病例摘要。其中一篇来自于北京中日友好医院谭煌英教授团队，介绍了一例非常少见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者[4]。这个肿瘤可以分泌甲状旁腺激素相关肽，模拟甲状旁腺激素，导致患者血钙严重升高，引发生命危险。在胰腺神经内分泌肿瘤中，分泌甲状旁腺激素相关肽的肿瘤非常少。患者接受舒尼替尼治疗后，肿瘤生长得到显著抑制，高钙血症也得到有效控制。在我的临床实践中，也治疗过几例类似病例。第二个病例来自俄罗斯，介绍了一例接受长效生长抑素类似物兰瑞肽水凝胶联合舒尼替尼治疗的无功能性胰腺神经内分泌肿瘤，取得了接近CR的效果，这个研究展示了SSA和TKI类靶向药物两种不同药物联合治疗的协同作用[5]。俄罗斯这例病例，取得了非常好的效果。我既往也治疗过类似病例，患者接受长效奥曲肽和舒尼替尼单药治疗均进展，但两药联合使用，又使得患者获得了额外一年半左右的PFS时间。当然这些都是病例报告，目前兰瑞肽水凝胶联合舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的前瞻性随机对照临床研究正在欧洲进行，期待将来结果能够给我们提供这两类药物临床联用的高级别循证证据。
[1] Jimenez-Fonseca P, Fernandez del Valle A, Solis MP, et al. CHOI Criteria Are More Accurate Than RECIST in Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors Treated with Sunitinib: Data from the CRIPNET GETNE1504 Study. ENETS 2020, abs G07.
[2] Zhang Y, Chen L , Wang W, et al. Efficacy Prediction Using Computed Tomography for Patients with Pancreatic Neuroendocrine Tumors Receiving Sunitinib. ENETS 2020, abs G17.
[3] Santos M , Lanillos J , Lopez C, et al. Molecular Correlation of the Activity of Evofosfamide (EVO) in Combination with Sunitinib (SUN) in Pancreatic Neuroendocrine Tumors (pNETs) in the SUNEVO GETNE Trial. ENETS 2020, abs P06.
[4] Wang C , Qi Z , Tan HD , Tan HY. Sunitinib May Be an Effective Treatment for Hypercalcemia Due To a Metastatic Pancreatic Neuroendocrine Tumor. ENETS 2020, abs O36.
[5] Markovich A , Kuznetsova A , Emelianova G, et al. Sunitinib in Combination with Lanreotide for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. ENETS 2020, abs O21.
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