本刊特稿

重视心血管疾病新危险因素高同型

半胱胺酸血症的防治

赵连友

唐都医院心血管内科

中国实用内科杂志，2015，35(4)：273-275

关键词:

高血压；同型半胱氨酸血症； H 型高血压

Keywords:

hypertension； homocysteinemia； H type hypertension

作者简介

赵连友，主任医师、教授、博士 (后) 生导师。专家组成员及科学技术委员会顾问，享受国务院政府特殊津贴。兼任中国医师协会高血压专业委员会名誉主任委员，中国高血压教育与管理指导委员会副主任委员，国际心脏病学会委员，中国医师协会理事会理事。 《中国循证心血管病杂志》 《中国实用内科杂志》 《心脏》 杂志副主编。发表国内外论文 260 余篇，主编和参编专著 18 部。曾获 12 项科研成果奖及中国医师奖。

2002 年卫生部新闻办公布中国高血压控制率为 6.1%， 经过十多年的努力，目前约为 10%， 此控制率与欧美国家比较仍有明显差距。我国高血压控制率如此低下受多方面因素影响。近年来，国内外在高血压基础研究和临床研究取得了一些重要成果。已公布的 2010 版中国高血压防治指南包含众多亮点。其中提出了一项新的心血管危险因素， 就是高同型半胱胺酸血症。研究表明， 同型半胱胺酸 (Hcy) 与高血压及心血管疾病关系十分密切。目前已引起了学术界高度重视^[1]。

1

心血管病的中国现象

中国人群高血压、高血脂、高血糖患病率分别为 18.8%、 3% 和 10%。 在美国，其患病率分别为 32%、 31% 和 24%， 我国明显低于美国。而我国脑卒中患病率与冠心病患病率比较约为 6∶1， 美国约为 1∶1。 我国脑卒中患病率明显高于美国， 而冠心病患病率明显低于美国。文献报道， 2002 年中国脑卒中发生率是美国的 212%。 近年来美国冠心病及脑卒中病死率逐年下降， 2005 年较 1950 年前者降低 211%， 后者降低 47%。 但在我国， 无论脑卒中及冠心病病死率均呈上升趋势， 2005 年较 1985 年前者上升 138%， 后者上升 54%。流行病学资料显示， 美国心脏病病死率为脑卒中的 4.5 倍；中国脑卒中病死率为冠心病的 2.6 倍^[2-3]。可以看出， 美国和中国心脑血管事件发生趋势有显著不同。我国高血压流行病学特点之一是脑卒中为高血压重要的并发症。 2008 年我国调查显示: 脑卒中每年以 8.7% 速度增长^[4]。

高血压是脑卒中重要的危险因素， 70% 脑卒中是由于高血压所致^[5]。我们思考的问题是我国为什么高血压、高血脂和高血糖患病率低于美国，但脑卒中患病率却明显的高于美国? 这是值得我们关注的问题， 这就是心血管病的中国现象。研究证实，我国人群 Hcy 浓度平均在 10 μmol/L 以上， 而美国人群 Hcy 浓度低于 10 μmol/L^[4，6]。我国研究显示， 当高血压人群的 Hcy 水平得到控制后， 心脑血管疾病特别是脑卒中患病率明显降低。文献报道， 心血管风险度与 Hcy 水平呈正相关， Hcy 水平越高， 心血管风险越大^[7]。由此可见， 心脑血管疾病的中国现象出现与高同型半胱胺酸血症有关。

2

Hcy 与高血压及心血管疾病

中国高血压防治指南明确指出， 高 Hcy 是心血管疾病新的危险因素^[1]。 2006 年美国 AHA 指出， Hcy 的浓度高于 10 μmol/L，称为高 Hcy 血症^[6]。与西方国家胆固醇普遍增高不同， 我国人群中 Hcy 普遍增高。有研究观察我国 635 例正常老年人 Hcy 平均为 11.6 μmol/L， 高血压组 279 例， 其 Hcy 平均达到 13.7 μmol/L； 脑卒中组 Hcy 平均为 14.8 μmol/L； 冠心病患者组 Hcy 平均为 15.4 μmol/L。 可见，如伴有其他心血管危险因素时， 其 Hcy 的浓度会更高。此进一步提示高 Hcy 是心血管疾病危险因素。

其他研究表明， 高胆固醇、高Hcy、高血糖、高尿酸和高血压这5种心血管危险因素相对危险度分别为 1.8、 2.2、 1.7、 2.0、 6.8^[8]。 提示高 Hcy 的心脑血管危险度仅次于高血压， 占第二位。我国学者对高血压和不同浓度 Hcy 协同增加心脑事件风险的观察研究 (39165 例研究)， 平均追踪观察 6.2 年。结果显示， Hcy 小于 10 μmol/L、 Hcy 为 10~20 μmol/L 和 Hcy 大于 20 μmol/L 者， 心脑血管事件风险分别为 1、 2.2、 3.7； 而脑卒中死亡风险为 1、 3.9 和 5.7。 进一步说明高 Hcy 血症是心脑血管的危险因素。有学者研究显示， Hcy 水平与心脑血管事件风险成正相关。心脑血管病中国现象提示， 高 Hcy 可导致心脑血管疾病发生和发展，特别是高 Hcy 与高血压及脑卒中关系更为密切。

有学者研究我国六大城市高血压患者 Hcy 水平变化。结果表明， 男性患者 Hcy 增高者占 91%， 女性患者占 63%， 平均 75%^[4]。此说明高血压患者绝大多数并发高 Hcy， 也提示高血压和高 Hcy 有密切关系。近年来有的学者提出一个全新的概念， 原发性高血压患者伴有血浆 Hcy 增高者， 定为 H 型高血压 (H-typehypertension)。 文献报道， H 型高血压是心脑血管疾病极高的危险因素。此型高血压可增加心脑血管风险 28 倍， 明显高于伴有吸烟和高胆固醇病史的高 Hcy 患者^[8]。

临床资料显示， Hcy 水平与冠心病患者生存率密切相关。当 Hcy 小于 9.0 μmol/L 时， 生存率为 1； Hcy 9.0~14.9 μmol/L 时， 生存率为 0.9； Hcy 15.0~19.9 μmol/L 时， 生存率为 0.8； Hcy 大于 20.0 μmol/L 时， 生存率为 0.65^[9]。 说明 Hcy 水平对冠心病病死率有着明显的影响。我国学者进一步研究证实， 在观察 Hcy 与冠脉病变范围关系时， 发现 Hcy 水平越高， 冠状动脉病变的范围越大。此外，北京阜外医院报道 1823 例初发脑卒中患者， 追踪观察 4.5 年。

结果显示， 高 Hcy 患者心脑血管事件再发风险上升为 54%； 高 Hcy 尚能显著地增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险 74%， 故认为高 Hcy 是脑卒中复发的独立的危险因素^[6]。高 Hcy 血症不仅导致心脏及脑血管病变发生和发展， 而且还证实高 Hcy 血症对肾脏产生不良的影响。 Hoore 等研究指出， Hcy 是独立于高血压、糖尿病、肾功能障碍之外影响蛋白排泄的因素。在研究正常蛋白尿的 840 人中， 追踪观察 6 年， Hcy 19 μmol/L 比 9.1 μmol/L 的人微蛋白尿发生风险增加 5 倍。有人对比研究了正常人和慢性肾功能障碍患者 Hcy 水平的变化， 指出慢性肾功能衰竭的患者 Hcy 为2 4.4 μmol/L，而正常人 Hcy 为 7.4 μmol/L。 由此看出， 肾功能不全与 Hcy 水平增高也有密切的关系。

综上， 高 Hcy 血症可促使脑、心、肾和血管等靶器官的损害， 导致和促进心脑血管疾病发生和发展。故国内外学者均认为高 Hcy 是心脑血管疾病的危险因素。根据大量循证医学证据， 2010 版中国高血压防治指南确认高 Hcy 为心血管疾病危险因素。

3

Hcy 致高血压及损害心脑血管的机制

近年来国内外研究表明， 高 Hcy 血症引起靶器官损害作用机制与其氧化应激和内质网应激反应、血管平滑肌细胞增殖、机体凝血和纤溶之间平衡失调和动脉硬化有关^[10]。

文献报道， Hcy 水平增高可损害血管内皮细胞， 导致一氧化氮水平下降，内皮素水平上升， 其结果导致动脉血管壁弹性蛋白的水解增强，引起血管弹性及顺应性下降。此外， 高 Hcy 血症还可引起动脉血管平滑细胞增殖， 导致动脉血管壁增厚和血管弹性降低。由此产生动脉血管舒张功能下降， 最终导致动脉壁硬度增大， 血管外周阻力增加， 这也是引起高血压原因之一， 特别是老年人收缩期高血压发生的重要机制。研究表明， 75% 的高血压患者伴有高 Hcy 血症。其原因与去甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 活性下降有关。

有研究指出， MTHFR 的 C677T 位点有三个基因团: CT 杂合型、 CC 重合型和 TT 突变型。值得提出的是， TT 突变型可使 MTHFR活性下降， 导致 Hcy 转化率降低， 最终引起 Hcy 的水平增高。 MTHFR 活性下降会导致 Hcy 转化率降低。研究证实， 这与机体叶酸代谢障碍有关。研究表明，食物中的蛋氨酸经过甲基化代谢， 可产生 Hcy。 在正常情况下， 体内过多的 Hcy 可经过再甲基化， 其转化为蛋氨酸， 但此过程必须有充足的甲基化四氢叶酸参与方能实现。此时可降低肌体内过多的 Hcy， 不产生高 Hcy 血症。当机体缺乏叶酸时， 可影响 Hcy 的代谢， 则产生高 Hcy 血症。

4

高 Hcy 血症的治疗对策

我国高血压控制率较低， 其原因很多， 尤其与致高血压的危险因素没有得到有效控制有关。学术界十分重视抗高 Hcy 的治疗。目前， 我国 75% 高血压患者伴有高 Hcy 血症， 已知叶酸可降低 Hcy 水平。因此， 人们设想采用双重因素干预措施治疗 H 型高血压及防治心脑血管疾病。一方面应用降压药物控制血压， 另一方面应用叶酸降低高同型半胱胺酸血症。

关于叶酸防治 H 型高血压及心脑血管疾病的效果问题一直被人们所关注。目前已有循证医学证实， 叶酸确实有对其防治的效果。文献报道， 在我国林县 3318 例受试者， 每日补充叶酸 800 μg， 观察 6 年， 治疗组脑血管病病死率减少 37%。 还有报道， 执行强化叶酸的美国和加拿大，在 1999—2002 年， 脑卒中病死率每年分别下降 2.9% 和 5.4%， 但对照组未服用叶酸的国家英格兰脑卒中病死率无变化^[11]。提示叶酸强化措施可降低 Hcy， 使脑卒中病死率下降。 HOPE2 研究指出， 叶酸治疗组脑卒中发生相对风险较安慰组降低25%。法国最新研究结果表明， 对 2501 例补充叶酸的人随访 4.7 年， 结果是降低 Hcy 治疗组脑卒中相对危险较安慰剂组低 43%。

目前， 我国上市国家一类新药马来酸依那普利叶酸片就是根据双重干预思路开发的新药。有针对性的治疗 H 型高血压及防治心脑血管疾病。研究证实， ACEI 类药物依那普利与叶酸组合的固定配方片剂即能降血压， 又能降低 Hcy。 文献报道， 依那普利叶酸片治疗 H 型高血压其临床效果比单纯应用依那普利降压效果好， 前者降压有效率为 65.1%， 后者为 45.8%。 因此， 不难看出 Hcy 与 ACEI 有密切关系， 其中硫化氢在中间起着重要作用。目前认为，采用双重干预措施治疗 H 型高血压及防治心脑血管疾病有重要的临床价值。我国在十二五期间已立项进一步重点研究此问题。

参考文献

略。