解读2017新版CDS指南：DPP-4抑制剂怎么看？

编者按

　　近日，中华医学会糖尿病学分会（CDS）正式发布《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》（以下简称“2017新版指南”）^[1]。在2013版指南的基础上，2017新版指南纳入了近年来国内外2型糖尿病研究的重要进展，以循证为本，对糖尿病防治策略进行更新。其中，DPP-4抑制剂作为重要的二联治疗选择而备受关注。本文特对此部分重点内容进行解读，以供临床医生参考。

一、降糖疗效可靠、安全，稳居二联治疗地位

　　在2013版指南中，DPP-4抑制剂即被列为2型糖尿病（T2DM）二线治疗选择之一。在2017新版指南的降糖治疗路径图中，DPP-4抑制剂稳居二联地位，是与二甲双胍联合治疗的优选方案之一。

　　DPP-4抑制剂是肠促胰素类降糖新药，2017新版指南指出，“其通过抑制DPP-4而减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌。”葡萄糖浓度依赖的独特作用机制确保了该类药物的安全性，单独使用DPP-4抑制剂时不增加低血糖发生的风险，是老年糖尿病患者考虑首选的药物之一。

　　目前在国内上市的DPP-4抑制剂共有5种，不同药物的降糖疗效表现不同。2017新版指南指出，“在我国2型糖尿病患者中的临床研究结果显示，DPP-4抑制剂的降糖疗效（减去安慰剂效应后）为：可降低糖化血红蛋白（HbA_1c） 0.4%~0.9%。”在2017新版指南纳入的DPP-4抑制剂疗效研究证据中，HbA_1c降幅最大数据来自西格列汀的研究。该研究是在中国人群中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入395例2型糖尿病患者，在二甲双胍治疗基础上以1：1比例随机联合西格列汀100 mg qd或安慰剂治疗24周。结果显示，24周时，与安慰剂组相比，西格列汀组患者HbA_1c自基线降低0.9%（图1）^[2]。

图1. 西格列汀降糖疗效（减去安慰剂效应后）：可降低HbA_1c0.9%

二、心血管安全性问题-基于循证，界定明确

　　心血管安全性问题一直是临床医生对于应用DPP-4抑制剂类药物的一个潜在的顾虑。2017新版指南基于心血管结局研究（CVOT）证据，对DPP-4抑制剂的心血管安全性做出了明确的界定。2017新版指南指出，“西格列汀、沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变发生风险。在2型糖尿病患者使用沙格列汀的心血管结果评估研究中观察到在具有心血管疾病高风险的患者中，沙格列汀的治疗与因心力衰竭而住院的风险增加相关。”

　　2017新版指南在2013版指南基础上，新引用了TECOS研究的结果，这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究共纳入14 671例有心血管病史的2型糖尿病患者，在常规治疗基础上随机予以西格列汀或安慰剂治疗，中位随访时间为3.0年。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或不稳定性心绞痛住院。结果显示，西格列汀组和安慰剂组发生主要终点事件的风险无差异（HR=0.98，95%CI：0.88~1.09，非劣效性检验P<>P=0.98）^[3]。该研究为西格列汀良好的心血管安全性提供了有力的证据，同时使糖尿病治疗领域重拾了对于DPP-4抑制剂品类的信心。

三、立足中国证据-STRATEGY研究被纳入指南

　　与2013版指南相比，2017新版指南增单独描述了一个DPP-4抑制剂循证医学证据：“我国的研究显示在二甲双胍联用西格列汀的基础上加格列美脲、格列齐特缓释片、瑞格列奈或阿卡波糖后可以进一步降低HbA_1c。”该证据正是来自中国糖尿病治疗策略研究（STRATEGY研究）^[4]，践行了中国指南、中国证据的理念。

　　STRATEGY研究是迄今为止中国2型糖尿病领域规模最大、研究中心覆盖最广的IV期随机对照临床研究，纳入中国237个临床研究中心5535例2型糖尿病患者。患者平均年龄53岁，平均体重指数（BMI）25.8 kg/m²，平均糖尿病病程4.9年，基线HbA_1c水平为8.03%。结果显示，在二甲双胍单药治疗效果不佳的患者中，使用“二甲双胍+西格列汀”二联治疗20周可显著降低HbA_1c0.85%，血糖达标（HbA_1c<>率为44.3%；而双药治疗未达标患者加用阿卡波糖或瑞格列奈或格列齐特缓释片或格列美脲治疗24周后，可进一步显著降低HbA_1c（图2）。

　　该研究证实，以“二甲双胍+西格列汀”为基础的二联或三联口服降糖药治疗方案，在使用二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者中，血糖总体达标率可达62.3%，且安全性良好，双联治疗低血糖发生率仅为1.2%，患者体重平均降低0.27 kg。该高质量研究为2017新版指南制定提供了重要依据，丰富了循证医学证据，也为夯实DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的重要地位再添力证。

图2. 以“二甲双胍+西格列汀”为基础的二联和三联治疗方案的有效性

四、结语

　　2017新版指南中，DPP-4抑制剂在2型糖尿病的治疗路径中仍稳居二联地位，同时是老年糖尿病患者的首选药物之一。DPP-4抑制剂降糖疗效确切，在中国2型糖尿病患者中降低HbA_1c幅度可达0.9%；已完成心血管安全性研究的DPP-4抑制剂心血管安全性良好。中国糖尿病治疗策略研究（STRATEGY研究）证实以二甲双胍+西格列汀为基础的联合口服降糖方案对中国患者的有效性与安全性为中国的2型糖尿病临床诊疗提供了更高质量的证据支持与参考。

　

参考文献

1. 中华糖尿病杂志. 2018;10(1):4-67.

2. Yang W, et al. J Diabetes.2012 Sep;4(3):227-237.

3. Green JB, et al. N Engl J Med. 2015; 373(3):232-242.

4. Xu W, et al. SCIENCE CHINA Life Sciences.2017;60(3):225-238.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）