2018年6月10日，为期三天的东北心血管病论坛(NCF)在辽宁省沈阳市圆满落下帷幕。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为动脉粥样硬化发生发展的关键因素，如何有效合理地降低LDL-C水平，优化动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的血脂管理，一直是心血管病专家密切关注的议题。9日下午的心血管循环与精准防治分论坛中，三位学者就ASCVD患者血脂管理与精准防治分别发表精彩演讲。
北京安贞医院 胡荣教授 美国总统特朗普的一份体检报告
2018年1月16日，白宫医疗小组主管罗尼·杰克逊医生在记者会上正式公布了美国总统特朗普的体检报告。
从体检结果可以看出，特朗普各项指标基本尚可。其中，体重指数（BMI）偏高，属于超重。此外，总胆固醇、LDL-C 水平略高于推荐值。
报告称：特朗普每天会服用瑞舒伐他汀（可定，原研）来降低胆固醇。杰克逊医生表示，他建议特朗普减掉10~15磅（4.5~6.8 kg）体重，同时增加瑞舒伐他汀的剂量，从而进一步降低LDL-C水平。
特朗普的血脂问题已经引起了白宫医疗团队的重视。
特朗普为什么要服用他汀？
特朗普的LDL-C只是略高于推荐值，但还是在医生的建议下服用了他汀类药物。这要从胆固醇与动脉粥样硬化的关系说起。
1913年，俄罗斯病理学家Anitschkow教授在兔子中进行的实验，证实了没有胆固醇，就没有动脉粥样硬化这一结论。当吸烟、糖尿病、高血压、年龄等因素导致血管内皮受损时，血液中的LDL-C侵入血管壁，促进动脉粥样硬化的发生，并逐渐形成动脉粥样硬化斑块，斑块破裂则可导致心脑血管事件的发生。
2017年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）发布共识声明：LDL-C是ASCVD的关键致病因素和治疗靶标。
荟萃分析表明，对有ASCVD危险因素的患者，LDL-C降得越低，冠心病风险越低，斑块就更趋稳定或逆转。REACH I和REACH Ⅱ研究先后证明，瑞舒伐他汀治疗患者3个月即可明显减少动脉粥样硬化斑块内的脂质含量，而中断治疗后斑块内脂质成分又明显增加。
特朗普的LDL-C水平尽管接近推荐值，但依然可从LDL-C水平的降低中获益。
特朗普服用他汀，会有哪些获益？
做为没有发生过心脑血管事件的ASCVD中危人群，特朗普服用瑞舒伐他汀会有哪些获益？
HOPE-3研究在既往无心脑血管事件的中危人群中，评价了各项治疗方案降低终点事件的临床效果。研究纳入21个国家的14682例患者，随机分为四组，分别给予瑞舒伐他汀10 mg、坎地沙坦 16 mg/氢氯噻嗪 12.5 mg、瑞舒伐他汀10 mg+坎地沙坦 16 mg/氢氯噻嗪 12.5 mg或安慰剂，平均随访5.6年。结果显示，瑞舒伐他汀10 mg/d可显著降低LDL-C水平，并降低主要复合心血管终点事件（心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中）24%。且研究中的患者降脂+降压联合治疗方案的获益，主要来源于降脂治疗。
该研究还纳入29%的中国患者，因此除特朗普这样的白种人外，其结果对中国患者的降压及降脂干预也具有很好的指导意义。
众多他汀中，特朗普为什么选择了瑞舒伐他汀？
他汀是防治ASCVD的基石药物。在众多降脂药物中，特朗普选择了瑞舒伐他汀，那么，这种他汀具有什么样的优点？
首先，瑞舒伐他汀可强效降低LDL-C。VOYAGER荟萃分析显示，瑞舒伐他汀20 mg即可降低LDL-C达50%。基于证据，2013年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）指南做出推荐：瑞舒伐他汀20~40 mg为高强度他汀，LDL-C降幅≥50%；瑞舒伐他汀5~10 mg为中等强度他汀，降幅在30%~50%。当然，对于中国患者，他汀应用要结合中国人群特点，中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）推荐起始中等强度他汀做为常用降脂治疗策略。
其次，瑞舒伐他汀发生药物相互作用的风险小，且研究已证实瑞舒伐他汀具有良好的肌肉安全性和肝脏安全性。
以上证据也许是特朗普选择瑞舒伐他汀做为降脂治疗药物的重要原因。
上海交通大学医学院附属瑞金医院 陈桢玥教授
肌肉安全性
报道显示，他汀相关性肌病包括肌痛、肌炎、肌病、横纹肌溶解等。其中，肌痛发生率约为5%，横纹肌溶解约为0.04%~0.2%。他汀相关肌病的医患因素主要包括高龄、瘦小虚弱、多系统疾病、多药物合用等。
2013年国家食品药品监督管理总局（CFDA）要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分时，特别强调了细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）的相互作用。这是因为，经CYP3A4代谢的药物可能与他汀类药物发生相互作用，从而导致肌病和横纹肌溶解风险的升高。
体外和体内研究资料显示，瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂，可能不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用。临床证据也显示，瑞舒伐他汀在强效降低LDL-C的同时肌肉安全性良好。
临床中面对其他他汀类药物相关的肌肉不良反应时，建议更改他汀种类、调整药物剂量、间断给药或联合其他药物等。
肝脏安全性
国外研究显示，他汀类致肝酶升高的发生率并不高。对一些活动性肝病等患者，他汀不能使用，但对非酒精性脂肪肝病（NAFLD） 和非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 的患者，使用小剂量及中剂量的他汀是安全的。
中国医保数据库的调查研究，比较了不同他汀肝脏安全性风险。结果显示，他汀类药物和肝脏损害可能存在潜在关联，尤其是阿托伐他汀和辛伐他汀，但瑞舒伐他汀的肝脏安全性较好。
他汀类药物安全性评价专家共识对他汀相关转氨酶异常的处理给出相应指导意见。例如，对他汀所致无症状性肝酶增高，轻度增加无需停药；对出现肝功能不全患者，应立即停药并交由肝病科处理。
他汀与新发糖尿病
荟萃分析显示，他汀使用使新发糖尿病风险增加9%，老年受试者风险最高。
但是，他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病的风险，获益大于风险是基本的临床药物治疗原则。
因此，在适合使用他汀治疗的人群中需继续使用他汀，特别是对ASCVD中高度风险人群及有明确ASCVD的人群。
老年人群中他汀类药物增加新发糖尿病的风险比年轻人群中高，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需要注意监测血糖变化。
他汀的肾脏安全性
对使用瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的患者的蛋白尿发生率进行对比后发现，各组均与安慰剂相当。荟萃分析还显示，他汀治疗能显著减少患者的白蛋白尿或蛋白尿，显著延缓肾小球滤过率（eGFR）的降低。
他汀类药物安全性评价专家共识指出，他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全。相反，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。有研究认为，他汀所引起的尿蛋白应是一种类效应。
因此在他汀治疗过程中出现蛋白尿，一般不建议给予停药或调整剂量。
哈尔滨医科大学附属第二医院 刘友斌教授
降低LDL-C越多，心脑血管事件风险下降越多
对ASCVD极高危患者，国内外指南均推荐使用强化降脂治疗策略将LDL-C水平降低至<70 mg/dl。那么，对于基线LDL-C<70 mg/dl的急性心肌梗死患者，给予他汀治疗是否有获益？
韩国一项研究将LDL-C<70 mg/dl的急性心肌梗死患者随机分为两组，分别接受他汀和安慰剂治疗。1年后，与安慰剂组相比，他汀治疗的患者累积心血管事件发生率显著下降44%。这表明，急性心肌梗死患者即使LDL-C<70 mg/dl，接受他汀治疗依然可进一步改善临床结局。
有研究进一步探索了LDL-C<60 mg/dl的ASCVD患者的他汀治疗获益。结果显示，即使LDL-C<60 mg/dl，接受他汀治疗的患者与未使用他汀的患者相比，在调整因素后，死亡率依然显著降低35%。
该研究的亚组分析还显示，即使LDL-C<40 mg/ dl，应用他汀还可进一步改善患者生存率。
科学探索总是无止境。在他汀基础上，联合降脂新药的IMPROVE-IT研究和Fourier研究带来更多启示。IMPROVE-IT研究显示，在他汀基础上联合胆固醇吸收抑制剂可使部分患者的LDL-C <30 mg/dl，这部分患者入组1个月后在主要心血管事件风险方面较LDL-C <70 mg/dl的患者减少21%。
Fourier研究探索了他汀基础上联合PCSK9抑制剂的获益。结果显示，联合用药组的LDL-C水平被降低至30 mg/dl左右，同时主要终点事件显著减少。二次分析还显示，LDL-C越低，患者获益越大，这种获益不存在LDL-C底线阈值。
LDL-C目标值和降幅≥50%，哪种获益更大？
大剂量他汀研究的荟萃分析显示，对治疗后LDL-C<70 mg/dl的患者，LDL-C降幅≥50%者较降幅<50%者心血管事件显著更少。该研究还显示，LDL-C降低的百分数较他汀剂量和LDL-C水平对这部分患者的心血管事件更有预测价值。
那么，以减少心血管事件为最终目的，LDL-C下降百分比与下降到特定水平，哪一个更适合做为治疗靶标？
一项研究纳入10年ASCVD风险≥7.5%（根据2013年ACC/AHA计算方法）的患者2538例，分别选择不同靶标后给予降脂治疗，结果显示，以LDL-C水平3.6 mmol/L（140 mg/dl） 为分界点，采用不同靶标使患者更大获益。
基于证据，如果患者基线LDL-C>3.5 mmol/L，采用绝对值目标LDL-C<1.8 mmol/L获益更大；如果患者基线LDL-C<3.5 mmol/L，那么采用降幅≥50%为目标则获益更大。
总体来讲，ASCVD患者的获益与LDL-C的绝对值下降有关。LDL-C每下降39 mg/dl，心血管风险下降22%。
LDL-C水平降低越多，患者获益越大，这已被临床研究反复证实。他汀作为降脂治疗的基石药物，如何进一步优化他汀在ASCVD一级和二级预防中的应用，精准防治动脉粥样硬化斑块，是临床医生更加关注的问题。临床实践中，应结合患者特点选择他汀药物，考虑强效降低LDL-C的同时，选择药物安全性相对较高的药物，可为患者带来更多获益。(飞燕 整理)
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