作者：杨朝纲 杨帅龙 熊斌
一、概述
脂肪肉瘤是人体常见的软组织恶性肿瘤之一，居成人软组织肉瘤的第2位，约占所有软组织肉瘤的20%[1]，好发于40～60岁患者[2]，男性略多于女性。按照WHO肿瘤病理学分类其病理分型分为高分化脂肪肉瘤、黏液性脂肪肉瘤、圆形细胞型脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤及去分化脂肪肉瘤[3]。其中，黏液性脂肪肉瘤约占1/3左右[4]，其常见于四肢的深部软组织，超过2/3发生于大腿的肌肉之间，很少原发于腹膜后[5]。
二、诊断
(一)临床表现
PRMLS早期缺乏特异性临床表现，只有当肿瘤逐渐增大，压迫或影响邻近器官时才会出现症状。最常见的临床表现为腹部肿块、腹痛及邻近相关器官受压、刺激而产生的症状，若肿瘤较大发生破裂、出血时则可能导致急腹症和休克。
(二)辅助检查
1．影像学检查：
腹部立位X线平片、B超或CT、MRI检查不仅可以协助肿瘤的定位，还可以明确周围主要器官及血管被侵犯的情况，其中MRI检查具有较高的敏感性和特异性[6]。黏液性脂肪肉瘤的特征性MRI表现为：T1WI以低信号为主，其内可见'线状、花边状、不规则状、结节状'的高信号分隔，T2WI以高信号为主，绝热脉冲序列上含黏液基质的区域信号不被抑制，脂肪母细胞聚集区域的信号可被抑制，增强后呈显著不均匀强化，其边缘尚清楚，周围无水肿[7]。
2．组织病理学：
低倍镜下黏液性脂肪肉瘤由3种成分组成：①形态一致的圆形或卵圆形原始非脂源性间叶细胞和小印戒样脂肪母细胞；②间质中含丰富的分支状'鸡爪样'毛细血管网；③间质为突出的黏液样基质，常可见到细胞外黏液形成大的融合池，类似微囊性淋巴管瘤样结构，即所谓的'肺水肿样'生长方式。此为黏液性脂肪肉瘤独特的组织学特征[8]。电镜下可见到数量不等的缺乏脂滴的未分化细胞，其中含有丰富的成簇vimentin样中间丝，还可见到分化成熟阶段中的各级脂肪母细胞。
3．分子遗传学：
尽管黏液性脂肪肉瘤有独特的组织学特征，但在实际的临床诊断中，由于很多软组织肿瘤都具有类似黏液性脂肪肉瘤的黏液样间质，病理形态学也复杂多变，并存在重叠现象，因此常造成诊断上的困难。研究发现，许多肉瘤都存在特征性的遗传变异，通过识别染色体移位形成的特定融合基因，可为疾病的诊断提供特异性依据。细胞和分子遗传学研究发现，90%以上的黏液样或圆细胞型脂肪肉瘤中存在特异性的染色体易位t(12；16)(q13；p11)，导致16号染色体的TLS基因(也称FUS基因)与12号染色体的CHOP基因(也称DDIT3基因)发生融合，产生特征性的TLS-CHOP融合性基因[9,10]。少数黏液性脂肪肉瘤中还存在t(12；22)(q13；q12)，即12号染色体与22号染色体易位，导致22号染色体的EWS基因与12号染色体的CHOP基因发生融合，形成EWS-CHOP融合基因[11,12]。由于圆细胞型脂肪肉瘤与黏液样脂肪肉瘤具有相同的染色体易位，因此目前认为两者是同一病理类型的不同分化阶段，即圆细胞型脂肪肉瘤属于低分化的PRMLS[4]。
三、治疗
当前，对PRMLS采取以手术为主，辅助以手术前后放疗、化疗及分子靶向治疗的综合治疗方式。但外科手术完整切除仍是最为有效的治疗方式，放疗、化疗及分子靶向治疗的效果仍需要进一步提高。
(一)手术治疗
由于该类肿瘤体积巨大，常压迫周围组织并形成致密粘连，导致被膜与组织间的解剖间隙消失，手术操作空间狭小，造成手术时肿瘤包膜破裂黏液流入腹腔形成播散种植性转移、或肿瘤组织残留甚至无法进行手术。当肿瘤侵犯血管、神经或重要脏器时，需行联合脏器切除或血管切除重建，这对外科医生的手术技术提出了较高的要求，在一定程度上也给肿瘤的完整切除造成了困难。
1．PRMLS的初次手术治疗：
PRMLS与其他部位的肿瘤相比有其独特的生物学特点：①多有完整的包膜；②恶性程度较低，多呈膨胀性生长，对周围组织和器官仅有挤压或推移作用，浸润性不强；③以局部生长为主，一般不出现远处转移；④手术后的复发以原位复发和局部种植复发为主，不易发生淋巴和血行转移。正是基于该肿瘤的这些生物学特性，在临床工作中外科医师多只行肿瘤完整切除，而不清扫相应区域的淋巴结，也不扩大切除临近的器官及组织。初次手术应在尽量完整切除肉眼可见的肿瘤及包膜的前提下尽量保留脏器，但是否需要获得镜下切缘阴性还存在争议。在一项关于159例腹膜后脂肪肉瘤的回顾性研究中发现，镜下切缘阴性的患者与镜下切缘阳性者局部复发率相比差异无统计学意义[13]。而纽约纪念斯隆凯特灵癌症中心在一项关于500例原发性腹膜后肿瘤患者的研究中发现，肿瘤切缘阳性与术后的局部复发有密切关系[14]。但是，由于这类肿瘤一般体积巨大并被一层较厚纤维膜包被，且缺乏综合的镜下评估实例，故对镜下切缘的评估目前仍然较为困难。
2．PRMLS局部复发的再次手术治疗：
黏液样脂肪肉瘤恶性程度较低，不易发生远处转移，主要以局部复发转移为主，大多数该类肿瘤患者多死于局部复发的影响。因此，对绝大部分局部复发的黏液样脂肪肉瘤仍需要再次行手术治疗。但在再次手术的必要性以及手术时机的选择上缺乏统一标准。我们一般根据复发肿瘤的生长速度及患者的一般情况进行综合评估：①对于那些肿瘤生长缓慢、一般情况良好的患者，即使复发肿瘤体积巨大、侵及范围较广也主张积极采取再次手术。即便不能完整切除，经过最大限度的囊内切除或分块切除也能降低肿瘤负荷，延长患者的生存期，改善患者的生存质量；②对于生长迅速并累及周围邻近器官的患者，慎重选择再次手术；③对于出现贫血、电解质紊乱、低蛋白血症、一般情况较差的患者不主张行再次手术。Park等[15]在一项关于105例腹膜后脂肪肉瘤行完整切除后局部复发的回顾性研究中发现，复发肿瘤生长速度快的患者的肿瘤相关存活率明显低于肿瘤生长速度慢的患者，即使在复发肿瘤行完整切除术后也是如此(中位生存时间21个月比100个月)。Park等[15]还发现尽管完整切除复发肿瘤能提高患者的肿瘤相关存活率，但当肿瘤生长率≥1 cm/月时，行再次手术不能改善其预后，对该类患者不建议首选手术治疗。可见，选择一个合适的指标来指导临床医生判断再次手术的适应证及手术时机是我们今后要重点关注的问题。
(二)放疗
术前外放疗能够缩小肿瘤大小，减轻其对周围组织的侵犯和压迫，降低临床分期，提供外科手术彻底切除的机会。术后的辅助性放疗能杀死残瘤及手术过程中脱落的肿瘤细胞，并改变肿瘤生长位置的局部微环境，降低局部复发概率。辅助性外放疗对腹膜后脂肪肉瘤的治疗效果主要取决于放疗剂量，但由于其位置较特殊，多毗邻对放疗敏感的器官，考虑到对健康组织器官的毒性反应，在放疗过程中多不能达到需要的放疗剂量，因而术前、术后外放疗的效果并不理想。有学者提出，手术结合术中辅助性放疗的方式即在手术切除肿瘤后，用限光筒屏障隔离保护健康组织和器官，在直视下对肿瘤高侵犯的区域进行高剂量的照射，并在术后再补充低剂量的外放疗，能够提高整体放疗剂量，具有控制肿瘤局部复发的趋势[16]。
(三)化疗
有研究表明，与其他类型的软组织肉瘤相比，黏液性脂肪肉瘤对化疗的敏感性更高，但其证据还存在争议[17]。目前，仅有少数几种化疗药物对黏液性脂肪肉瘤有效，异环磷酰胺和蒽环类药物(多柔比星和表柔比星)是最为主要的一线化疗药物，但总体来说化疗效果并不令人满意。一项关于软组织肉瘤的二期随机试验对接受新辅助化疗(多柔比星或异环磷酰胺)＋手术治疗患者与单纯行手术治疗患者的预后进行分析后发现，两组无病生存率分别为56%和52%(P＝0.35)，总的生存率分别为65%和64%，患者的预后并无明显改善[18]。而术后化疗的效果也不明确，一项关于黏液性脂肪肉瘤术后化疗的临床研究表明，虽然黏液性脂肪肉瘤对一线化疗药物的敏感性较高，但其生存率并无提高[19]。新药曲贝替定已被欧洲药物评审组织批准用于治疗蒽环类药物和异环磷酰胺治疗失败或不适合这些药物治疗的晚期黏液型和(或)圆细胞型腹膜后脂肪肉瘤[18,20]。
(四)分子靶向治疗
分子靶向治疗主要用于晚期脂肪肉瘤的二线或三线治疗，治疗药物多种多样，大多数都处于Ⅰ和Ⅱ期临床试验阶段，治疗效果多不明确。其中ET-743是目前研究最多、效果比较明显的一种。欧洲的一个多中心Ⅱ期临床试验表明，ET-743能使8%晚期软组织肉瘤患者达到部分缓解，病情无进展中位期为105 d，6个月无进展生存率为29%，中位生存期为9.2个月[21]。有研究发现，与其他类型脂肪肉瘤相比，黏液型脂肪肉瘤对ET-743特别敏感，6个月无进展生存率可以达到88%[22]。ET-743有望成为晚期PRMLS的二线甚至一线治疗方案。
综上所述，RPMLS是一种少见的、复发率较高的恶性肿瘤。其诊断有时非常困难，术前诊断主要依靠MRI等影像学检查，确诊则依赖于术后常规病理检查及分子病理学检查。在治疗方案上，无论是原发还是复发患者均应争取手术完整切除，手术加放疗或化疗的综合治疗可能对部分患者有益，但效果仍需要进一步的研究。分子靶向治疗作为一种新兴的治疗方式，将会在未来成为该肿瘤治疗研究领域的重点和热点。
参考文献（略）
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