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1、(10)申请公布号 CN 103381227 A (43)申请公布日 2013.11.06 CN 103381227 A *CN103381227A* (21)申请号 201210134586.1 (22)申请日 2012.05.04 A61K 36/888(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 17/14(2006.01) G01N 30/02(2006.01) A61K 35/36(2006.01) (71)申请人 周士新 地址 100191 北京市海淀区学院路 38 号北 京大学。

2、医学部干细胞研究中心 申请人 姚源璋 苏有荣 李克标 (72)发明人 周士新 姚源璋 苏有荣 李克标 (54) 发明名称 一种治疗脱发的外用擦剂和内服中药制剂的 配方 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗脱发的配方， 包括外用 擦剂和内服制剂。其中外用擦剂的主要药物成分 是西药米诺地尔， 内服中药制剂选自于我国药典 中具有活血补肾的中药。 具体来说， 用含有米诺地 尔擦剂配方扩张脱发部位皮肤的血管， 以合适含 量的助渗剂氮酮和甘油促进皮肤对药物的吸收， 减少扩血管剂米诺地尔的用量 ； 同时选取符合国 家药典规定的相应中药饮片， 用液相色谱标记指 纹图谱控制中药的质量， 配制独特的生发饮配方， 活。

3、血补肾， 调节身体内在因子的平衡， 达到治疗脱 发的目的。本申请专利是将西药擦剂与中药口服 药剂结合起来使用， 保留西药米诺地尔的扩血管 作用， 弃用抑制雄激素合成的口服药， 改用我国传 统的中药合剂口服， 既保持了疗效， 又减少了口服 药的副作用， 达到治疗脱发的目的。 本申请专利提 出的配方还可应用于女性眉毛修复和男性眉毛变 浓等美容方面。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103381227 A CN 103381227 A 。

4、*CN103381227A* 1/1 页 2 1. 一种治疗脱发的配方， 包括外用擦剂和内服制剂， 其中所述的内服制剂为中药制剂， 该内服中药制剂选自于我国药典中具有活血补肾的中药 ； 外用擦剂是西药， 主要成分为米 诺地尔。 2. 根据权利要求 1 所述的内服中药制剂的配方， 其特征是 ： 选取符合国家药典规定的 相应中药饮片配制独特的生发饮配方 ； 按合剂要求配成的口服液， 用液相色谱标记指纹图 谱控制中药的质量。 3. 根据权利要求 1 所述的外用擦剂的配方， 其特征在于， 与传统的配方相比， 增加了助 渗剂氮酮， 减少了扩血管剂米诺地尔的用量， 促进皮肤对药物的吸收。 4. 根据权利要。

5、求 3 所述的外用擦剂配方， 其特征在于， 在脱发的早期使用扩血管剂和 助渗剂， 采用丙二醇 - 氮酮的皮肤助渗剂体系。 5. 权利要求 3 所述的外用擦剂配方， 在男性脱发和女性脱发使用的米诺地尔含量不 同。 6. 根据权利要求 5 所述的外用擦剂配方也可以应用于女性眉毛修复和男性眉毛变浓， 其特征在于， 眉毛修复的米诺地尔使用量显著低于脱发配方的使用量， 助渗剂使用甘油。 7. 权利要求 1 和权利要求 2 所述的中药配方， 主要成分是， 桃仁、 红花、 石菖蒲、 皂角刺 等中药， 还含其他辅助的成分， 其特征是这些药品均来多源于国家药典， 由多种中药制成的 水煎剂。 8. 权利要求 6 。

6、所述的应用于女性眉毛修复和男性眉毛变浓的外用擦剂配方中含有少 量 (0.3 -3 ) 的弱酸性化合物。 权 利 要 求 书 CN 103381227 A 2 1/5 页 3 一种治疗脱发的外用擦剂和内服中药制剂的配方 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗脱发的外用擦剂和内服中药制剂的配方， 包括外用西药擦剂 和内服中药制剂。 背景技术 0002 脱发是一种常见的皮肤病， 可分为男性型脱发 ( 又称雄性激素源性脱发、 雄性秃， 俗称早秃、 谢顶或地中海等 )、 脂溢性脱发 ( 又称脂秃 )、 斑秃等十几种。常见的脱发大多为 男性型脱发 ( 占脱发患者 50以上 ) 和脂溢性脱发 ( 占 45以。

7、上 )， 其它类型的脱发则总 共只占脱发患者总数的 5 ( 其中斑秃占 3， 其余的约仅占 2 )。 0003 脱发的晚期是很容易诊断的， 在未发生脱发或者脱发早期是否有一些方法可以反 映人体的状况， 得到早期治疗。 在脱发的早期， 头发毛囊未被破坏时， 治疗的效果较好， 到了 晚期头发毛囊损坏时， 治疗脱发难度很大， 甚至无法使头发再生 1。因此， 一旦发现有脱发 的倾向， 就应及时治疗。 0004 在扩血管剂方面 ： 米诺地尔， 英文名 minoxidil， 化学名 ： 6-2， -4- 嘧啶二胺， 3- 氧 化物， 分子式 ： C9H15N5O。 是一种周围血管舒张药， 局部长期使用时，。

8、 可刺激男性型脱发和斑 秃患者的毛发生长。其作用机制还不是很清楚， 由于米诺地尔含有一氧化氮 (NO) 的配基， 推测该药物可作为生物递质 NO 的拮抗剂而发挥作用 2， 其药理作用可能有三点 ： 0005 ( 一 ) 刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化 ： 将正常人的毛囊上皮细胞在不同浓度的 米诺地尔液中培养， 在微摩尔浓度时米诺地尔可刺激毛囊上皮细胞增殖。 动物实验显示 ： 米 诺地尔可以增加真皮乳头、 毛母质、 外毛根鞘和毛周围纤维细胞合成的数量， 从而延长毛发 生长期， 促进向终毛转化。 0006 (二)促使血管生成 ： 增加局部血液供应 ： 毛发生长依靠毛乳头的血管网络供给营 养， 米诺地。

9、尔呈剂量依赖性增加血管内皮细胞生长因子 mRNA 及其蛋白的表达， 从而促进真 皮乳头血管形成， 增加局部血液供应。 0007 ( 三 ) 开放钾通道 ： 钾通道开放是调节毛发生长的重要步骤， 动物模型的体内外实 验均显示米诺地尔是钾通道激活剂， 可增加钾离子的通透性， 阻止钙离子流人细胞内， 结果 导致细胞中游离钙离子浓度下降， 而有钙离子时， 表皮生长因子抑制毛发生长。 0008 在皮肤促渗剂方面 ： 目前报道较多的一种促透剂是氮酮 (Azone)， 氮酮是目前最 常用的一类促透剂， 其促透机理为 ： 氮酮分子直接分配介入角质层的双分子脂质层中， 从而 破坏其有序叠集排列， 导致结构松散，。

10、 流度增加， 使药物分子易于转运。 氮酮性质稳定、 无毒 无味、 无刺激性， 且促渗透效率相当高， 是目前最理想的促进剂之一。氮酮促渗透作用的强 弱与其浓度大小密切相关。 对于氮酮的最佳促透浓度， 文献中的表述有所不同， 但多数研究 认为 2 -3是最佳的促透浓度。氮酮对亲水性药物的促进作用大于对亲脂性药物的经皮 渗透性的影响， 单独使用氮酮透皮的效果有时不太理想， 故经常联合使用。 一般由一种亲水 性和一种亲油性共同组成助渗剂， 本例采用丙二醇和氮酮的互配系统， 可使药物有较大透 过量。 说 明 书 CN 103381227 A 3 2/5 页 4 0009 西药治疗脱发的内服药物一般用抑制。

11、雄激素的合成， 常用的药物如非那雄胺， 该 口服药可特异性地抑制 2 型 5- 还原酶， 阻碍睾酮向双氢睾酮转化， 从而降低血清及组织 中双氢睾酮浓度 3。非那雄胺正是通过使患者头皮及血清中双氢睾酮的浓度下降， 抑制毛 囊变小， 促进毛发生长， 逆转脱发过程。但是该类药物长期服用有一个显著的副作用， 就是 男性呈现部分女性化的特征， 如乳腺发育等， 为此内服药物考虑用中医药调理来治疗脱发。 0010 中医理论认为脱发多为肾精亏损， 精不化血， 血不养发， 发无生长之源而脱落。也 就是部 “发为肾之外候” ，“发为血之余” ， 发的生长全赖于精和血。标实多为风、 湿、 热、 瘀。 过食肥甘厚味，。

12、 损伤脾胃， 脾失健运， 水谷内停， 湿郁化热， 湿热交积， 上蒸巅顶， 瘀阻经脉， 而致毛发失养脱落 4。根据中医学的理论和多年的临床实践， 我们认为 “活血补肾” 是调理 脱发患者内因， 是治疗脱发的重要环节， 本申请专利的内服中药配方有活血的作用， 使机体 的血液循环畅通， 与外用擦剂的扩血管作用相互配合， 具有更好的治疗脱发的效果。 0011 中医认为脱发患者中不少属于肝肾不足型脱发， 此类脱发， 秃发区头皮光滑或遗 留少， 数稀疏细软头发， 腰膝酸软。 肝藏血， 肾藏精， 肝肾精血同源， 为毛发生长之必需物质。 若禀赋不足， 思虑过度， 劳伤肝肾， 则发失濡养， 头发枯黄， 发枯而脱。

13、。腰为肾之府， 肝肾亏 虚， 失于温养， 则腰膝酸软。因病情发展到肝肾不足时， 病程长， 脱发多为重度脱发， 故可见 秃发区头皮光滑或遗留少数稀疏细软头发。本申请专利的内服中药除了活血的作用外， 还 具有补肾的功效， 调理机体的内在因子， 内外兼治， 治疗脱发。 0012 在中药制剂中， 中药组成成分分析和质量监控中个难点。 中药特别是复方， 药味多 成分复杂， 现行中药质量控制方法大多采用选择其中某一有效成分或指标成分进行定性或 含量测定， 虽说起到了一定的作用， 但其往往不能全面衡量中药质量， 且部分检测指标尚缺 乏专属性。 同时由于检测成分相对单一， 也使不法分子掺伪造假有了可乘之机， 。

14、因此探讨建 立更为科学有效的中成药质量控制方法势在必行， 由于指纹图谱能较好的反映药物整体质 量， 已成为当前中成药质量控制研究的主要方向。中药指纹图谱是指中药 ( 包括中药材、 中 药饮片、 中药提取物或中成药等 ) 经适当处理后， 采用一定的分析手段， 得到的能够标示该 中药特性的共有峰的图谱 5。由于中药指纹图谱能基本反映中药全貌， 其质控指标由原有 的对单一成分的含量测定上升为对整个中药内在品质的检测， 可实现对中药内在质量的综 合评价和整体物质的全面控制。 0013 主要参考文献 0014 1.Soni， V.K.(2009). Androgenic alopecia ： A cou。

15、nterproductive outcome of the anabolic effect of androgens .Medical Hypotheses 73(3) ： 420-426. 0015 2.Olsen EA， Whiting D， Bergfeld W， Miller J， Hordinsky M， Wanser R， Zhang P， Kohut B(2007). A multicenter， randomized， placebo-controlled， double-blind clinical trial of a novel formulation of 5 mino。

16、xidil topical foam versus placebo in the treatment of androgenetic alopecia in men .J Am Acad Dermatol.57(5) ： 767-774. 0016 3 . L e v y - N i s s e n b a u m ，E ； B a r - N a t a n ，M ； F r y d m a n ，M ； P r a s ， E(2005).Confirmation of the association between male pattern baldness and the androg。

17、en receptor gene .European Journal of Dermatology 15(5) ： 339-340 0017 4. 马晓佳， 王广， 李丽琼 . 脂溢性脱发的中西医治疗进展， 云南中医中药杂志， 说 明 书 CN 103381227 A 4 3/5 页 5 2009 ； 30(6) ： 70-72 0018 5. 任德全 . 中药指纹图谱质控技术的意义和作用， 中药材， 2001， 24 ： 235 239 发明内容 0019 本发明的首要发明目的在于提供脱发和眉毛稀少的皮肤外擦制剂的配方， 减少扩 血管剂米诺地尔的用量， 使用助渗剂氮酮和甘油。 0020 内服。

18、调理中药的配方和剂量， 选取符合国家药典规定的相应中药饮片配制独特生 发饮配方， 按合剂要求配成口服液。 将外擦药剂和内服中药结合起来， 既保持治疗脱发的作 用， 又减轻副作用的一种配方。 0021 技术方案 0022 为了完成本发明的第一发明目的， 治疗脱发的外用擦剂和内服中药制剂的配方， 采用的技术方案为 ： 0023 1 外用擦剂配方 ： 0024 1.1 男性脱发 ： 3-5米诺地尔 (30-50mg/mL)， 10-30酒精， 20-50丙二醇， 2-3氮酮和适量的蒸馏水， 少量植物香精。 0025 1.2 女性脱发 ： 1-2米诺地尔 (10-20mg/mL)， 10-30酒精， 。

19、20-50丙二醇， 2-3氮酮和适量的蒸馏水， 少量植物香精。 0026 1.3 女性眉毛修复和男性眉毛变浓 ： 0.5-2米诺地尔 (5-20mg/mL)， 20-40酒 精， 10-30甘油， 0.3-3弱酸 ( 如 ： 苹果酸、 抗坏血酸或柠檬酸 )， 植物香精和适量的蒸馏 水。 0027 2 内服中药制剂配方和用法 ： 0028 2.1 主要用于男性脱发， 配方组成 ： 桃仁 10g、 红花 10g、 石菖蒲 20g、 皂角刺 15g、 桑 白皮 30g、 穿山甲 10g、 女贞子 20g。 0029 2.2 用法 ： 水煎剂， 口服， 10 天一个疗程， 共 2-4 个疗程。 003。

20、0 为了完成本发明的目的， 采用的技术方案 ： 0031 一种治疗脱发的配方， 包括外用西药擦剂和内服中药制剂， 其中， 中药内服药剂均 采用 “中华人民共和国药典 2010 年版 ( 一部， 中药部分 )” 含有的中药， 按照技术方案中提 出的配方和剂量， 将这些中药混合， 加水熬制， 先用大火 ( 中医称武火 ) 熬开。然后再用小 火 ( 文火 ) 慢慢熬制， 熬制方法见下。 0032 (1)、 煎药容器以砂锅、 搪瓷器皿、 不锈钢为宜， 严禁用铁器。 0033 (2)、 中药入煎前应先用冷水浸泡 20 分钟左右。煎药用水量一般以浸过药面 1-3 厘米。大剂量和松泡易吸水的药物可适当增加用。

21、水量。 0034 (3)、 煎药时间应根据火力而定， 一般为 20-30 分钟 0035 初次采购的中药， 用高效液相色谱标记指纹图谱控制中药质量， 具体的方法见 “具 体实施方式例 2” 。 0036 外用西药擦剂按技术方案的配方按男女性脱发分别配制不同浓度的制剂， 详见上 面的技术方案， 脱发配方的溶剂用酒精和丙二醇， 采用助渗剂 - 氮酮。其中， 药物米诺地尔 需要准确称量， 保证其含量， 将采购的米诺地尔 ( 白色粉末 ) 置于干燥器中， 常温干燥 24h。 如需配制4米诺地尔， 则用电子天平精密称取所需40mg， 置1000mL锥形瓶中， 精确量取无 说 明 书 CN 1033812。

22、27 A 5 4/5 页 6 水乙醇和丙二醇300mL和500mL， 搅拌， 直至全部溶解。 然后再加入助渗剂， 蒸馏水和植物香 精， 然后罐装， 留少量样品复检含量和质量。 附图说明 0037 图 1 内服中药和外擦制剂的配方用于治疗成人脱发的效果观察， 图中表示用申请 专利的配方治疗成人脱发前后效果的比较 “无发或少发面积” ， 黑色小方块表示治疗前的病 例， 黑色三角形表示治疗后的病例， 图中可见用本配方治疗后， 无发或少发面积有明显的下 降， 从平均 4.5 平方厘米下降到 2.3 平方厘米， 统计学上有显著的差异 (p 0.05)。 0038 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说。

23、明， 但并不限定本发明的范围， 本 发明所用的试剂均为市售， 主要试剂标出公司名称和品名。 具体实施方式 0039 实验例 1 外用西药擦剂的使用 0040 用法 ： 外部直接涂抹， 注意不要涂抹至脸部， 如果涂抹至脸部， 可能导致脸部长毛 发。 0041 使用步骤 ： 先用滴管量取 1ml 滴入小杯子或其它容器， 再用棉花棒或毛刷沾取适 量， 涂抹于头皮上的落发区。这样使用， 可以将药物均匀涂抹在头皮上， 而且不会弄得满手 都是。 0042 如果秃处很广泛， 将你的头发分成 6 个等份， 使用滴管内的一部分涂抹在每个区 域。你可以使用手指间平均地扩散并轻揉， 让擦剂渗透入头皮内。因为是溶液的。

24、形式， 米诺 地尔是可渗透进皮肤的性质， 足够散布到皮肤表面的下层， 到达有效的范围， 所以不需要按 摩头皮。大多数的擦剂在第 1 个小时内被吸收， 如果去游泳， 涂抹该擦剂后 1 到 2 个小时， 再去洗头、 吹干。 0043 请注意， 年纪未满 18 岁不要使用。 0044 如果有下列情形请停止使用， 并与医师联系。 (胸痛、 心跳加速、 无力、 晕眩、 突然不 知名的体重增加、 手脚肿大、 头部持续性发炎疼痛 )。 0045 实施例 2 高效液相色谱标记中药红花指纹图谱 0046 1 仪器、 试剂及材料 ： 液相色谱仪 ( 美国， Agilent) ： G1322A DEGA SSER 。

25、G1311A 泵， G1313AALS 自动进样， DAD 检测器， Agilent ChemStat ion 色谱工作软件， KR100-5C18 ； SephadexLH-20 柱 ( 瑞士安玛西亚公司 )。乙腈 ( 色谱纯， Fisher 公司 )， 聚酰胺 (100 120 目 )( 浙江台州四维化工厂 )， 其它试剂均为分析纯。实验用水为 Mill-i Q 超纯水， 红 花 ( 安徽金寨产 )。 0047 2 红花黄色素标准品的制备 0048 将红花干燥柱头置硅胶干燥器中， 常温减压干燥 24h， 研细精密称取约 200mg， 置 50mL 具塞锥形瓶中， 精密加入 50 (V/V)。

26、 甲醇水溶液 20mL， 称定重量， 超声处理 30min， 取 出， 放冷， 称定重量， 用 50 (V/V) 甲醇水溶液补足减失重量， 摇匀， 滤过， 取滤液用微孔滤 膜 (0.45m) 滤过， 即得。 0049 红花中加入5000mL水， 浸泡过夜， 过滤， 上清液浓缩， 加1倍乙醇， 4度放置过夜， 离 心， 浓缩。浓缩液过聚酰胺柱， 先用水洗脱， 洗脱液浓缩得 1 液， 然后再用 20的甲醇洗脱， 说 明 书 CN 103381227 A 6 5/5 页 7 洗脱液浓缩得2液， 1液和2液分别上Sephadex LH-20柱， 用水和不同浓度的甲醇水溶液洗 脱， 用 HPLC 监控，。

27、 把含相同主要成分的洗脱液合并， 浓缩后， 再反复过 Sephadex LH-20， 可 得到四个单体。用 MS 进行结构鉴定， 所得四种单体的假分子离子峰分别和文献所报道的四 种红花黄色素值一致。 0050 3 流动相的选择 0051 试验过程中， 系统比较了不同浓度的甲醇 - 水、 乙腈 - 水、 甲醇 -0.4磷酸、 甲 醇 -1醋酸水溶液等不同体系的等度洗脱系统， 还比较了甲醇 -0.4磷酸、 甲醇 -1醋酸 水溶液、 1醋酸甲醇溶液 -1醋酸水溶液等体系的线性梯度洗脱系统。试验结果表明， 以 1醋酸甲醇溶液 -1醋酸水溶液的线性梯度洗脱分离度最好， 特征峰明显， 样品 90min 图。

28、谱显示， 32min 样品峰即可分离完全、 无继续特征峰出现， 因此， 本文选取 1醋酸甲醇溶 液 -1醋酸水溶液的线性梯度洗脱体系为流动相， 分析时间为 40min 0052 4 检测波长的选择 0053 吸取上述样品溶液 10L 进样， 以 1醋酸甲醇溶液 -1醋酸水溶液的线性梯度 洗脱体系为流动相， 利用 DAD 检测器进行全波段扫描检测分析， 结果表明， 该样品分别在 254nm、 312nm和440nm检测处都有比较显著的特征色谱峰， 其中又以312nm为检测波长时所 得色谱图指纹信息最多、 特征峰最明显， 因此选取 312nm 作为检测波长。 0054 实施例 3 内服中药和外擦制。

29、剂的配方用于治疗成人脱发 0055 在江苏省中西医结合医院， 申请者用这种配方治疗了 20 例成人脱发患者， 男性 16 例、 女性 4 例， 年龄从 25 岁到 55 岁不等， 脱发原因多样， 可能含有精神性脱发、 雄性激素源 性脱发、 脂溢性脱发和斑秃等因素。应用本申请专利的配方， 包括内服中药和外擦制剂， 治 疗成人脱发， 取得了较好的效果。 0056 20 例成人脱发患者用该配方治疗前， 无发或少发面积的平均数为 4.5 平方厘米， 治疗6个疗程(60天)后， 无发或少发面积的平均数为2.3平方厘米， 经过统计学处理， p小 于 0.05， 说明这个配方对多种因素引起的脱发有效， 详见说明书附图 1。 说 明 书 CN 103381227 A 7 1/1 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 103381227 A 8 。