一种治疗糖尿病的药物.pdf

    本发明涉及一种治疗糖尿病的药物。

    非胰岛素依赖型糖尿病(以下简称糖尿病)是一种常见病、多发病。尽管科学技术的发展已经达到相当的程度，但对糖尿病的病因和发病机理仍然不清楚，对糖尿病的治疗目前仅限于控制血糖，而缺乏根治性措施。

    长期以来，人们将糖尿病称为是一种与遗传有关的、可以控制而不可以治愈的疾病。尽管这样一种概念已经根深蒂固，但是糖尿病决不是一种与遗传直接相关的疾病。恰恰相反，它是一种与社会时代有关的可以治愈的疾病。攻克糖尿病的关键是找到它的病因和发病机理。

    流行病学资料表明糖尿病的发病率呈逐年递增趋势，并且这种递增只发生在20世纪。在新兴工业国和发展中国家中，随着人们生活方式的改变，特别是生活方式西化，使其发病率大幅度增加，估计到2000年时，世界范围内糖尿病患者人数将突破1亿人，而其增加的主要部分是在发展中国家，这显然不符合遗传性疾病的流行病学特征。很多非遗传性疾病具有家族聚集现象(例如结核、肝炎等)，同一个家族成员常常具有相同的生活习惯和生活环境，这就使糖尿病在流行病学方面形成了一种非遗传性家族聚集现象。尽管人们已经竭尽努力，试图在遗传基因中找到与糖尿病相关的遗传学依据，但结果总是令人失望。

    胰岛素被认为是与糖尿病直接相关地激素。胰岛素分泌不足可能是胰岛素依赖型糖尿病的主要发病机制，而对于非胰岛素依赖型糖尿病来说胰岛素的分泌反而较正常增多。这一现象说明高血糖的发生可能存在多种机制，胰岛素分泌的增加可能是高血糖的结果而并非其原因。

    从理论上推断，引起高血糖的最直接的原因是消化系统对葡萄糖的吸收速度大于机体对葡萄糖的代谢速度。因此，研究糖尿病的发病机理至少应该从消化系统和内分泌系统两个方面去深入研究。遗憾的是人们往往忽视从消化系统的角度去研究糖尿病的发病机理，相反地只是把消化系统出现的异常改变作为糖尿病的结果去研究，这显然是在研究方向上出现了偏差。消化系统的功能异常完全可以，并且应该作为糖尿病的病因去研究。本发明正是基于这一研究产生的。

    消化系统的功能紊乱可以引起糖尿病，这一结论是有充分科学依据的。

    在生理条件下，葡萄糖进入机体是通过胃肠道对食物的消化和吸收过程完成的。食物的消化过程、吸收过程以及机体对葡萄糖的需求之间存在着一种协调的偶联关系，当其中任何一个过程出现紊乱时均可引起糖代谢紊乱。与糖尿病的发病机理密切相关的消化系统功能紊乱是消化间期移行性复合运动的异常。

    消化间期移行性复合运动是在胃排空之后小肠发生的一种周期性的推进性收缩运动，一般在进餐后4-6小时才能发生，它的功能是将小肠内已经消化或未完全消化的食物全部排入近端结肠，实现小肠排空。众所周知，葡萄糖在小肠的吸收速度远远大于在结肠的吸收速度。如果葡萄糖在小肠停留时间延长就会造成在短期内葡萄糖大量吸收入血。在餐后4-6小时之内食物的消化吸收过程尚未完成，只有少部分葡萄糖在餐后4-6小时内被小肠快速吸收。消化间期移行性复合运动发生之后，大部分营养物质要在近端结肠被缓慢地吸收，这种吸收过程可持续24小时以上，其生理意义是在饥饿状态下保持血糖的相对稳定。长期以来，由于人们缺乏对消化间期移行性复合运动极其生理功能的了解，错误地认为葡萄糖大部分是在小肠被吸收的，过多的葡萄糖是以肝糖原的形式被贮藏的，在饥饿状态下肝糖原的分解是维持血糖相对恒定的主要机制。事实上肝糖原一般只能贮藏5克葡萄糖，而一次进餐后食物在小肠的停留时间只有6小时左右，大多数正常人晚餐后禁食时间达12小时左右，而肝糖原不但没有被消耗，反而得到合成和补充。肝糖原只是在应激状态下才被分解，以在短期内提供大量的葡萄糖。在非应激状态下，由于消化间期移行性复合运动的作用，使大部分食物在餐后6小时左右被推送到结肠，近端结肠贮藏了大量的葡萄糖和其它营养物质，它们被缓慢均匀地吸收，在饥饿状态可维持人体营养物质的供应达数天之久。

    缺乏正常的消化间期移行性复合运动可导致小肠排空障碍，使大量已消化的食物滞留在小肠，大部分葡萄糖在小肠被快速吸收入血，而机体对葡萄糖的代谢速度有限，当葡萄糖的代谢速度小于葡萄糖的吸收速度时便会发生高血糖，多余的葡萄糖由肾脏排出体外并带走大量体液，引起多饮多尿和微循环灌注不足。大部分葡萄糖和其他营养物质在小肠被快速地吸收和快速地排出体外之后就失去了近端结肠对营养物质的贮藏和缓慢吸收过程。此时，血糖的浓度需要依赖频繁进食来维持，因而产生易饥多食的症状，如果延长禁食时间就容易发生低血糖。

    一些重要的维生素需要结肠的细菌合成。由于大部分营养物质已在小肠被代谢完毕，结肠细菌缺乏营养物质的供给，使肠道细菌数量减少，进而造成维生素缺乏(尤其是B族维生素缺乏)，这是产生神经系统合并症的重要基础，同时也是发生便秘的原因之一。

    人体蛋白质的合成是一个相对缓慢的过程，氨基酸在结肠的缓慢吸收过程是与之相适应的。如果食物中的蛋白质在小肠停留时间过长，被完全分解为氨基酸并快速吸收入血，就会造成一时性氨基酸吸收的速度大于蛋白质合成的速度，而氨基酸又不能储存，只能快速排出体外，从而加重肾脏负担，甚至造成肾损害。由于外源性氨基酸在血液中停留时间缩短，造成食物中蛋白质利用率下降，这是产生消瘦、免疫功能下降和伤口不易愈合的重要原因。

    引起小肠排空障碍的常见原因是不适当的进食。在餐后第一次移行性复合运动尚未发生之前的进餐行为可终止移行性复合运动，造成食物在小肠滞留。

    合理的进餐时间应该是在移行性复合运动发生之后。然而，近一个世纪以来人类社会的生活状况发生了深刻的变化。在发达国家不仅已经消灭了饥饿，而且人们对物质生活的追求日益增长，各种各样的美味食品勾引着人们的胃口，人们之间的交往和应酬常常与餐桌、酒吧打交道，人们的进餐活动已经超出维持生存所需的范畴。人类的这种进餐活动的变化是造成小肠排空障碍的重要原因。在贫穷的国家和边远的农村糖尿病的发病率明显低于发达国家和大城市，这与饮食习惯的不同密切相关。每日三餐的习惯并不符合人类的生理需求。因为早餐与午餐的间隔时间常常不足6小时，容易引起小肠排空障碍。此外，人们在两餐之间常常有不适当的进食行为，这也是引起小肠排空障碍的重要原因。

    饥饿是许多哺乳动物的生理需要，人类也不例外。许多物种就是在同饥饿做斗争的过程中生存和发展起来的。消化间期移行性复合运动的出现就是野生动物在进化过程中产生的抵抗饥饿的一种生理机能，它能使野生动物一次大量进餐后的食物缓慢而均匀地被吸收。这样，既可以保持血糖的相对恒定，又可以抵抗较长时间的饥饿。人类力图消除饥饿，并在许多发达国家已经成为现实，但是糖尿病却在这些国家广泛流行，与糖尿病相关的心脑血管疾病也在这些国家成为日益严重的健康问题。显然，人类作为一个间断进餐的动物物种，同样不能缺乏“饥饿”这样一种生理性的刺激，从新生儿就应该适当地给予这种刺激。这种刺激可以使人建立正常的消化间期移行性复合运动的周期性活动，提高人体抗饥饿能力和有效地防止糖尿病的发生。如果在婴幼儿时期缺乏饥饿的刺激，就不能建立正常的消化间期移行性复合运动的周期性活动，造成食物在小肠停留时间延长。

    食物在小肠停留时间延长造成葡萄糖吸收速度加快可引起胰岛素分泌和释放增加，出现高胰岛素血症。在一定时期内由于高胰岛素血症的存在，血糖可保持在正常范围，但高胰岛素血症足以引起一系列机体代谢紊乱，其中最主要的是脂肪代谢的紊乱。肥胖症、高脂血症、高血压症、动脉粥样硬化以及在此基础上发生的心脑血管疾病目前已经遍及整个世界。这些疾病与糖尿病同时发生在20世纪，而且往往相伴而生，这绝不是偶然的巧合，而是同一个原因造成的结果。

    糖尿病患者合并胃肠功能障碍是一个普遍现象，在文献中被称为糖尿病性胃轻瘫，其主要特征是胃排空延缓，其发病机理尚不清楚，多数人认为与糖尿病造成的自主神经病变有关。但是，如果将小肠排空障碍与胃排空延缓联系起来就不难理解糖尿病性胃轻瘫的发病机理。因为食物在小肠的滞留必然引起胃的排空障碍。

    由于人们对小肠的运动功能和吸收过程缺少临床实用的检查方法，使得糖尿病的发病机理得不到正确的认识。为了从根本上治愈糖尿病，必须对糖尿病的发病机理有一个正确的认识，针对它的发病机理制定治疗方案。上述关于糖尿病发病机理的胃肠源假说全面系统地概括了糖尿病的病因、发病机制及其并发症产生的原理，同时合理地解释了糖尿病在时间和地域分布上的流行病学特点产生的原因。本发明正是基于这个理论产生的。

    治疗糖尿病的基本方法是恢复患者正常的胃肠功能，尤其是消化间期移行性复合运动。它包括药物疗法和非药物疗法，其中非药物疗法是最基本的，也是最简单、最有效的治疗方法。

    饮食控制是非药物疗法的主要组成部分。合理的饮食控制不仅在于食物总量的限制，更重要的是进餐时间的掌握，以便使消化间期移行性复合运动能够顺利地发生。为了使人们了解如何进行饮食控制，有必要对消化间期移行性复合运动发生的机制进行阐述：

    人体大约每24小时有9升消化液通过十二指肠，它们来自唾液腺、胃腺、十二指肠腺、胰腺和肝胆外分泌系统。这些消化液的分泌活动在消化间期(胃排空之后)并不停止。另外，在十二指肠与空肠的交界处有肠系膜上动脉通过造成生理性压迫，使十二指肠远端保持一定阻力，并在多数情况下呈闭合状态。而幽门在消化间期保持开放状态。十二指肠的解剖学特点是呈C形弓背向后，包绕胰头。因此，无论人体处于立位还是卧位，消化液总可以顺利地流入十二指肠，但是在没有推进性蠕动的情况下难以依靠重力作用使消化液流入空肠，这便造成了消化间期生理性的十二指肠潴留。当十二指肠潴留液达到一定量时就会通过牵张反射诱发移行性复合运动，将潴留液(其中含有多种消化酶)推送到近端结肠，与那里尚未完全消化的食物混合，进一步完成消化过程。这种移行性复合运动在消化间期每1-2小时发生一次，呈现一种周期性的胃肠运动，这种周期性活动在夜间表现得尤为突出。一旦进食活动开始，这种周期性活动便被打乱，直到4-6小时后才能恢复。

    糖尿病患者由于大量的体液丢失造成消化液分泌减少以及自主神经的损害，难以在1-2小时内通过牵张反射诱发消化间期移行性复合运动，使大量食物长时间停留在小肠，使葡萄糖吸收速度加快，血糖增高，进一步加重体液丢失，形成恶性循环，加重糖尿病。在这种情况下必须使用药物促进消化间期移行性复合运动规律性的发生才能打断恶性循环，从根本上治愈糖尿病。因此，糖尿病的有效的治疗方法，就是在餐后4-6小时内使患者发生一次消化间期移行性复合运动，使小肠的食物进入近端结肠。

    近年来一些促进胃肠动力的药物相继问世，如吗叮林、胃复安、西沙必利等，但未发现它们具有促进消化间期移行性复合运动的作用。红霉素被认为是胃动素受体的激动剂(胃动素目前被认为是与消化间期移行性复合运动密切相关的胃肠激素)，但它的作用部位主要是在胃，而不是在小肠。此外，这些药物并不能促进消化液的分泌，也不能恢复生理性消化间期移行性复合运动的正常节律。

    本发明的目的在于创造一种新的治疗糖尿病的方法并且找到一种针对糖尿病的病因和发病机理治疗糖尿病的药物，使糖尿病真正成为一种可以治愈的疾病。

    实现上述目的的具体实施方案如下：

    1、正确地选择进餐时间：应该使两餐之间有一次正常的消化间期移行性复合运动发生。为达到这一目的，两餐间隔在7小时以上为宜，并提倡每日两餐。

    2、合理地补充体液：糖尿病患者体液丢失较多，使消化液分泌减少，造成消化间期移行性复合运动发生廷迟。因此，在餐后2小时适当饮茶或饮水有利于弥补消化液分泌的不足和促进消化间期移行性复合运动的发生。

    3、使用药物促进消化间期移行性复合运动的发生：本发明提出的能够促进消化间期移行性复合运动发生的药物配方包括两种中药成分，大黄和甘草。配制方法如下：

    按生药重量比，取大黄2份，甘草1份，以水煎煮，过滤，浓缩为相当于每10毫升含大黄2克甘草1克的口服液，以每支10毫升无菌封装。

    使用方法：于餐后2小时服用1-2支。

    它的功能是促进餐后消化间期移行性复合运动的发生。

    大黄具有增强胃肠运动和促进胆汁分泌的作用，药效发挥迅速而强烈，临床上常用来治疗便秘、急性胰腺炎，胆囊炎和胆石症等。大黄在用于治疗糖尿病中主要取其促进胆汁分泌的作用。

    胆汁的分泌可以诱发消化间期移行性复合运动。根据消化间期移行性复合运动发生的特点一般将其分为3期：1期是相对静止期，没有或很少有收缩活动；2期可出现间断的不规则的收缩活动；3期由一种连续出现的强烈的收缩活动组成，其收缩频率在胃窦约3次/分，在十二指肠和空肠约11次/分。只有3期收缩活动才能将小肠内容物推送到近端结肠。现代的研究表明，在3期发生前20分钟左右常常出现胆汁分泌和排放的高峰。大量胆汁进入十二指肠可以刺激十二指肠粘膜化学感受器，通过神经反射(包括速走神经和肠神经系统)引起胰腺、十二指肠腺分泌活动加强；同时也可以引起一些胃肠激素分泌活动加强(如胃动素等)。由此，在短期内使得十二指肠内聚集了大量的消化液，使十二指肠壁受到牵张。由于胃动素分泌的增加促进胃的蠕动并使食道下括约肌收缩，于是大量的储存在胃底的胃液也排入十二指肠。酸性的胃液和碱性的肠液在十二指肠进行充分的混合，当十二指肠液增加到300-400毫升时便会诱发3期的收缩活动。因此，使用大黄可以诱发消化间期移行性复合运动。

    甘草是一种常用中草药，具有广泛的药理作用。本发明中使用甘草主要是利用它对胃粘膜的保护作用和对胃肠平滑肌的解痉作用，同时还可以缓解大黄峻烈的导泻作用，以便于长期使用而不产生较大的副作用。

    本发明的优点是：

    1、针对糖尿病的发病机理治疗糖尿病，因而能够产生确切的治疗效果。糖尿病引起的代谢紊乱是多方面的，单纯将血糖控制在正常范围并不能从根本上缓解其它方面的代谢紊乱。因此，不能将血糖是否正常作为评价治疗效果的唯一指标。目前普遍采用的治疗方法是通过口服降糖药(主要是磺脲类和双胍类)和注射胰岛素控制血糖，尽管这些方法是有效的，但并不能从根本上治愈糖尿病。上述关于糖尿病发病机理的胃肠源学说是本发明的基础。通过调整胃肠功能，使葡萄糖的吸收速度均匀化，则有希望使糖尿病得到根本的治疗。

    2、毒副作用小，使用方便，成本低廉。本发明采用无毒的纯天然植物作为基本成分，大大提高了使用的安全性。克服了双胍类和磺脲类口服降糖药易产生低血糖、脂代谢紊乱、肝肾功能障碍等毒副作用的缺点。制成口服剂使用方便，可直接作用于胃肠道，起效快，克服了胰岛素注射使用不方便的缺点。大黄与甘草两种常用中草药价格低廉，药源丰富。在糖尿病发病率日益增高的今天，人民群众更加需要有效而又价格低廉的治疗糖尿病的药物。

    综上所述，糖尿病是一种与胃肠运动功能相关的疾病。在正常情况下，大部分葡萄糖是在近端结肠缓慢和均匀地被吸收的。由于人们饮食习惯和生活条件的改变造成消化间期移行性复合运动的缺乏，食物在小肠停留时间延长，使大部分葡萄糖在小肠被快速吸收，这便是糖尿病发生的主要原因。通过恢复正常的消化间期移行性复合运动，可以使这种疾病得到根本的治疗。本发明不仅为糖尿病的治疗找到了一种药物和方法，更重要的是从根本上揭示了糖尿病的发病机理和消化间期移行性复合运动在调节营养物质吸收过程中的生理作用。这一基础医学方面的伟大成就必将为人类医学事业的发展开辟更为广阔的研究领域。