一种葡萄糖酸锌(胶体)喷鼻剂的处方组成的制作方法

专利名称：一种葡萄糖酸锌(胶体)喷鼻剂的处方组成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于预防感冒和缩短感冒病程的一种葡萄糖酸锌(胶体)喷鼻剂的处方及其制备的工艺。
背景技术：
葡萄糖酸锌一般作为补锌剂使用已有较长的历史，锌离子的抑制鼻病毒的作用虽然国内外早有报道，但作为上市药品直接用于临床到目前仍然是个空白。鼻病毒(HVR)是picoma病毒的一个亚群，是人的普通感冒的重要感染源，金属锌离子对鼻病毒(HVR)的抑制作用虽然早在1974年被Karant等人的实验证明，但引起药物制剂学家的足够重视直到近几年才开始。
1999年12月11日北京晚报报道了美国加利福尼亚州伍德兰斯德凝胶技术公司(California-based Gel-Tech LLC Co.)治疗普通感冒的新药Zicam喷鼻胶剂的信息。北京晚报的报道引起了我们的注意。我们注意到，由鼻病毒感染引起的普通感冒发病率很高，据美国最近统计表明，由感冒损失的工作日和治疗感冒的专卖药和镇痛药的销售额，价值约25亿美元。研究抗鼻病毒引起的普通感冒药，一直是医药工业与科研部门的目标，但目前仍没有发现治疗普通感冒很有效的药物，仅干扰素已证明预防鼻病毒感染和感冒有效。北京晚报的报道讲伍德兰斯德凝胶技术公司的新药Zicam喷鼻胶剂可使患一次感冒的平均持续时间9天减少到一半。我们又从网上查到1999年11月美国传染病控制杂志发表一篇研究报告指出，Zicam喷鼻胶可降低感冒症状的病程，104例患普通感冒的病人，用喷鼻胶治疗，结果用高剂量的感冒症状的平均病程1.5天，用低剂量的感冒症状的平均病程3.3天。用无活性安慰剂的病人，感冒症状平均9.8天。这个产品在感冒症状第24h内应用最有效。Zicam的活性成分锌被认为是灭活各种感冒病毒的活性成分，以前一直用锌锭治疗感冒。此喷鼻剂被认为停留鼻腔中时间长，能让锌离子与感冒病毒接触更长的时间。我们以葡萄糖酸锌为题进行了专利检索，我们检索到美国专利4篇，德国专利1篇，这些专利的情况如下●德国专利DE 3431727 A1(1986年)一种治疗病毒性伤风，尤其是鼻炎和流感的喷鼻剂，其特征是含有葡萄糖酸锌。
●美国专利US 5,622,724(1987年)用于治疗普通感冒的症状的包含非螯合锌离子物质的喷雾剂的制备。此发明提供了一个简单方便的普通的治疗方法，包含了一个鼻喷剂，实质上是一个非螯合锌离子的稀释溶液，特别是硫酸锌、氯化锌。
●美国专利US 5,409,905(1995年)治疗普通感冒。包含葡萄糖酸锌的离子化锌的化合物中释放的锌离子，能够减少人类的普通感冒的周期，改组成包含高度离子化的锌和可接受的药物载体如蔗糖、果糖、葡萄糖......在体内，锌离子作为鼻病毒抑制剂和作为细胞单层细胞的保护作用像抗生素一样，也是一种抗生素的释放者。
●美国专利US 5,688,532(1997年)抗变态反应喷剂的制备。此发明提供了一个简单、方便、有效的治疗变态反应疾病的方法，特别是枯草热或哮喘、包含一个鼻用、口腔或眼科用喷剂，实质上是非螯合锌离子的稀释溶液，特别是硫酸锌、氯化锌。
●美国专利US 6,080,783(2000年)锌输送到鼻粘膜的方法和组成。一种粘的凝胶输送微量、有效量的锌或别的金属到鼻粘膜上，该专利特别强调了凝胶的粘度，但举例简单，基本没有讲明用什么辅料可以达到适当的粘度，也没有从药剂学的角度阐明可使用的制剂辅料的范围。
研究资金不足是我国新药研究者一直面临的困境，因此在较长的时间内我国的新药开发仍将以仿制研究为主，也就是说以不侵犯国外知识产权为原则，在国外公布的技术基础上有所改进和创造。上述国外专利虽然均没在我国申请专利保护，但当时我国加入WTO在即，所以参照国外相关专利和国外上市药品进行仿制性研究并具有自己的产品特点是我国新药研究者应注重发展的方向之一。我们在对国外专利及国外上市的商品名为Zicam的产品所公布的处方进行了研究，开发了我们自己的葡萄糖酸锌(胶体)鼻喷剂。此新药研究正式从2000年4月开始，到2000年6月完成新药临床前研究并申报到SDA(国家药品监督管理局)，期间又按SDA的要求对申报资料进行补充，到目前2002年9月2日SDA提出即将进行临床研究的通知(药审便字3068号)。我们认为此新药的研究应是阶段性的完结(即临床前研究的完结)，为保护我们在这方面研究的知识产权，将我们的葡萄糖酸锌(胶体)鼻喷剂的制剂研究中对主要辅料的选择内容申报本发明专利。
发明目的 克服国产药用辅料品种不齐全的缺陷，使用我国已批准的药用辅料制备与国外已上市类似品种的物化性能近似、作用相同的葡萄糖酸锌鼻腔用药制剂。
发明简述 以羟丙基甲基纤维素(K-15M)或聚乙二醇-4000(PEG-4000)为增稠剂，研究制备了用于预防感冒和减缓感冒症状的葡萄糖酸锌鼻腔用药新制剂。发明详述葡萄糖酸锌(胶体)鼻喷剂的处方组成葡萄糖酸锌 20g甘油 16g氯化钠5g羟丙基甲基纤维素(K-15M) 15g苯扎氯铵0.1g10％氢氧化钠溶液适量加注射用水至 1000g处方依据及工艺筛选过程(一)处方依据我国药典2000年版收载了葡萄糖酸锌原料及片剂，同时有一些部颁标准的葡萄糖酸锌制剂，如颗粒剂、糖浆、软膏剂、口服液等，另外，还有一些以葡萄糖酸锌为主要成份的复方制剂，做为补锌剂锌源的葡萄糖酸锌在医药及食品添加剂等领域已得到认可。与此同时葡萄糖酸锌在其它领域的应用已引起医药及科技界的关注，并逐步地进行挖掘、研究与开发，如抗病毒的作用、提高肌体免疫功能等。
葡萄糖酸锌喷鼻剂的研制就是根据以上的思路进行的。美国Gun Teck公司首先成功的开发研制其鼻腔用喷鼻剂，商品名为Zicam，该药品具有阻断鼻病毒感染鼻黏膜细胞的作用，从而阻止它们向呼吸道扩散。该药品作为OTC药品已上市，尽管Zicam为一种顺势疗法药物，它无法治愈伤风感冒，但它能缩短其患病时间，缓解临床症状。有关Zicam的大量文献资料及该品的说明书指出，Zicam的组成为活性成份-2％葡萄糖酸锌，非活性成份-羟乙烯纤维素、甘油、苯扎氯铵、氯化钠、氢氧化钠。(二)葡萄糖酸锌喷鼻剂的处方筛选方案本品为葡萄糖酸锌的一种新型制剂，系仿制国外相同类型的产品。因特网上的Zicam介绍为本制剂的研制提供了许多有价值的资料和数据。本品的开发研制是以因特网上Zicam介绍为依据，在该产品的基础上并结合我国原辅料市场供应情况开展的处方筛选。
首先，分析解剖Zicam的处方组成及制剂工艺，Zicam中的各个成份及其含量和在处方中的作用如下活性成份—葡萄糖酸锌，含量2％(W/W)，为本品的有效成份，具有抗鼻病毒的作用。
非活性成份羟乙烯纤维素—增稠剂，它与甘油具有相同的增加粘稠性的作用。
甘油—增稠剂、保湿剂，含量2％(W/W)，其作用使喷鼻剂具有一定的粘稠性，使得喷鼻剂能与鼻粘膜均匀地接触，附于鼻粘膜上，形成膜状，这样可以把有效的锌离子输送至鼻粘膜，与鼻粘膜紧密地接触，并能维持一定的时间，让主药充分发挥其杀灭鼻病毒的作用。同时它在鼻腔内还起到一定的保湿作用。
苯扎氯铵—防腐剂。
氯化钠—调节喷鼻剂的渗透压，以维持喷鼻剂与鼻粘膜细胞的等渗性。
氢氧化钠—调节喷鼻剂的酸碱性，使其达到合适的酸度，以防止喷鼻剂过于偏酸或偏碱而对鼻粘膜产生不良刺激。
根据对Zicam的处方组成和制备工艺的剖析，关于该品中各个组成成份的作用及其含量已比较清楚。该品绝大多数原辅料在我国均有供应，而且有相应的标准。但羟乙烯纤维素目前国内尚无该产品，而且也无相应的标准。因此，本处方的筛选侧重于寻找合适的增稠剂以代替羟乙烯纤维素，同时寻找合适的浓度以达到喷鼻剂的要求。
按照上述的思路，本制剂的处方筛选及制备工艺的实验方案如下关于增稠剂—替代羟乙烯纤维素的增稠剂必须符合一定的条件。
1、该品能溶解于水中、或者在水中可溶胀，或者能与水混溶，形成均匀的澄明溶液，而且必须具有一定的粘稠性。
2、该品与喷鼻剂中的主药或其它成份不产生任何的化学作用，也不发生凝结沉淀等。本实验按上述的要求从常用的国产增稠剂中挑选以下几个以供筛选，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(K-15M)、卡波姆-934、PVP-K30、PEG-4000等。处方筛选设计详见下表
说明1、葡萄糖酸锌的用量定为2％(w/w)，其依据是专利文献及zicam说明书所表示的。
2、甘油的用量定为2％(w/w)，其依据是参考专利文献及zicam说明书。
3、氯化钠的用量定为0.5％(W/W)，因为制剂还需用氢氧化钠调整其酸度，这样经调整后的喷鼻剂将维持在正常的渗透压。
4、鼻腔粘液的pH值为5.5～6.5，当鼻腔发炎时显碱性，易使细菌增殖，并影响正常纤毛运动，因此鼻腔用药的pH值应为5.5～7.5，同时由于葡萄糖酸锌在pH为7.4时，吸收最为完全，因而本制剂的pH值定为6～7.5。
5、参照有关喷鼻剂的药剂教科书，喷鼻剂在配制中的用水常用蒸馏水，有的采用流通蒸汽灭菌30分钟，有的因加有抑菌剂，配制后不再灭菌。本品采用苯扎氯铵作为抑菌剂，但考虑感冒病人的鼻腔粘膜比较脆弱，易受到细菌的感染，本品的包装虽采用铝质鼻喷瓶，但喷瓶的喷出装置是塑料制品，温度过高易变形损坏，采用灭菌蒸馏水可避免在分装后再次高温灭菌。2000年药典对制药用水仅有三种提法纯化水、注射用水、灭菌注射用水。故本品的用水采用注射用水。
6、各处方溶液均在一万级以上洁净区内进行配制。(三)葡萄糖酸锌喷鼻剂处方筛选实验处方筛选试验1—处方1、处方2的实验处方中其它成份及其用量不改变的情况下，增稠剂选用羟乙基纤维素。
1、分别称取葡萄糖酸锌2g、氯化钠0.5g于烧杯中，加入注射用水10ml，加热，搅拌溶解，然后加入甘油2g，煮沸，过滤，得澄明溶液—溶液1(做二份)，备用。
2、分别称取羟乙基纤维素0.5g、2.0g于二个烧杯中，分别加入注射用水60ml，充分搅拌，煮沸，放冷，溶胀均匀，得二份澄明胶状溶液—溶液2，备用。
3、在搅拌下，将溶液1慢慢的滴加到溶液2中，拌匀。加入10％苯扎氯铵溶液0.1ml，添加注射用水100g，再次拌匀。当溶液静置时，逐渐地发生混浊、凝结、沉淀，最后分层。
实验结果表明处方1、处方2无法做成合格的制剂。
处方筛选试验2—处方3、处方4的实验本次试验选用羟丙基纤维素做增稠剂，处方中其它组份不变。
1、分别称取葡萄糖酸锌2g、氯化钠0.5g于烧杯中，加入注射用水10ml，微热、搅拌、溶解，然后加入甘油2g，煮沸，过滤，得澄明溶液—溶液1(做二份)，备用。
2、分别称取羟丙基纤维素2g、5g于二个烧杯中，分别加入注射用水60ml，充分搅拌均匀，让其自然溶胀。但尽管不断地搅拌，加热，样品溶胀十分困难，试验无法进行。
处方筛选试验3—处方5、处方6、处方7的实验本次试验选用羟丙基甲基纤维素做为增稠剂，处方中其它组成成份不变。
1、分别称取葡萄糖酸锌2g、氯化钠0.5g于烧杯中，加入注射用水10ml，微热、溶解，然后加入甘油2g(1.6ml)，混合均匀，煮沸，过滤，得澄明溶液—溶液1(配制三份)，备用。
2、分别称取羟丙基甲基纤维素1.0g、1.5g、2.0g于三个烧杯中，分别加入注射用水60ml，搅拌、煮沸、放冷，溶胀均匀，得三份澄明胶状溶液—溶液2。
3、在搅拌下，将溶液1慢慢地加到溶液2中，混合均匀，为澄明的胶状溶液。加入10％苯扎氯铵溶液0.1ml，并添加注射用水至100g，充分搅拌均匀，加10％氢氧化钠溶液调pH＝6～7.5，过滤，得澄明的胶状溶液。
处方筛选试验4—处方8的实验本次实验选用卡波姆—934为增稠剂，处方中其它组成成份不变。
1、称取葡萄糖酸锌2g、氯化钠0.5于烧杯中，加入注射用水10ml，微热、溶解、然后加入甘油2g(1.6ml)，煮沸，过滤，得澄明溶液—溶液1。
2、称取卡波姆—934 0.5g于烧杯中，加入注射用水60ml，搅拌，让其自然溶胀，得胶状澄明溶液—溶液2，配制二份。
3、在搅拌下，将溶液1慢慢地滴加至溶液2中，搅拌均匀，然后加入10％苯扎氯铵溶液0.1ml，有凝结沉淀现象发生。
处方筛选试验5—处方9、处方10的实验本次实验选用的增稠剂为PVP-K30，处方中其它组成成份未变。
1、分别称取葡萄糖酸锌2g、氯化钠0.5g于烧杯中，加入注射用水10ml，搅拌、微热、溶解，然后加入甘油2g(1.6ml)，混和均匀，煮沸，过滤，得澄明溶液—溶液1，配制二份，备用。
2、分别称取PVP-K30 15g、20g于二个烧杯中，分别加入注射用水60ml，微热、搅拌、溶胀，为胶状粘稠溶液—溶液2，备用。
3、处方9在搅拌下，将溶液1慢慢地滴加至溶液2中，拌匀，加入10％苯扎氯铵0.1ml，加水至总量为100g，检查pH为5左右，滴加5％NaOH溶液2滴，再次检查，PH＝6～7.5，过滤，得淡黄色胶状溶液。
处方10本处方与处方9比较，仅仅在PVP-K30的浓度由15％改为20％其余的操作与处方9一样，结果得淡黄色胶状溶液。
处方筛选试验6—处方11、处方12的实验本次处方筛选试验选用的增稠剂为聚乙二醇-4000(PEG-4000)，处方中其它组成成份未变。
1、分别称取葡萄糖酸锌2g、氯化钠0.5g，于烧杯中，加入注射用水10ml.微热、搅拌、溶解，然后加入甘油2g(1.6ml)，拌匀，煮沸，过滤，得澄明溶液—溶液1，配制二份，备用。
2、分别称取PEG-4000 15g、20g于二个烧杯中，各加入注射用水60ml，拌匀，为胶状粘稠溶液—溶液2。
3、处方11将溶液1慢慢地滴加至溶液2中，加入10％苯扎氯铵溶液0.1ml，加注射用水100g，得澄明胶状液。
处方12本处方与处方11基本相同，但PEG-4000的用量由15％改为20％，其余的操作均与处方11一致，实验现象、结果和处方11相同。
由上述处方筛选实验可见，处方5、6、7与11、12较为合适，但由于处方11、12所用PEG的量较大，且国外产品用的是纤维素类，因而，处方5、6、7较为理想。但由于喷鼻剂需要具有合适的粘稠度(国外专利中的粘度为5000～20000CP)，使之喷入鼻腔后能附着于鼻粘膜上而不流出，因而我们对这三个处方进行了粘度试验。
1、根据美国Gun Teck公司开发研制的喷鼻剂Zicam的使用方法，将喷鼻剂喷入鼻腔中后，用手按住鼻孔5秒钟，使药品均匀地粘附在鼻粘膜上，此时药品不应滴出鼻腔。我国人的鼻腔较西方人的短，一般下部鼻腔的长度在3～5cm左右。我们用玻璃模拟鼻粘膜，让药液垂直下流，计算药液在单位时间内下流的距离，以此来评估药液的粘度。
分别取按处方5、6、7配制的喷鼻剂1滴(用10ml的刻度吸管滴一滴，相当于喷瓶一揿的量)于薄层板上，将薄层板立即倒置，同时用秒表计时，用刻度尺量出30s、60s时溶液流下的距离，测定结果如下
由上述实验结果可见，不同浓度的增稠剂与药液自然下流的距离具有明显的相关性，处方5在1分钟内垂流大于7cm，处方7在1分钟内仅垂流小于2cm，若假设药品喷入到鼻腔后没有按压使药液均匀地分散在鼻粘膜上，则处方5就会流出鼻腔，处方7的粘度太大不利于锌离子的吸收，而处方6在1分钟内垂流2.6cm不会流出鼻腔，比较合适。
2、黏度的测定分别取按处方5、6、7配制的喷鼻剂用内径为6mm的平氏黏度计，采用分析纯甘油测定所用的平氏黏度计的系数，按照中国药典2000版附录VI G第一法进行测定黏度，测定结果如下
由上述实验结果可见，处方5的黏度太低。
3、粘附性试验健康成年人9名(男女不限)，将按处方5、6、7配制的喷鼻剂，分次喷入两个鼻腔，每个鼻腔揿一次，喷后按住鼻孔5秒钟，每个处方给药一次，间隔30分钟，观察其黏附性，按有无流出鼻孔、有无堵塞感、成膜性(喷入停滞5分钟后，用小指抠鼻孔，观察成膜性，按无、很薄，适中，较厚记录)三个指标判别，测试结果如下
由上述实验1、2、3的结果可见，处方5成膜薄，易流出，黏度小；处方7黏度大，成膜厚，有堵塞感，不利于锌离子的吸收；处方6黏度适中，成膜较好，不流出，无堵塞感，故处方6的黏稠度比较合适。
对上述处方筛选实验与粘度实验的综合分析认为处方6较为合适。因为它既符合药典对喷雾剂的一般要求，又达到本制剂特别的要求具有合适粘稠度的澄明胶体溶液，当喷入鼻腔后，能附着于鼻粘膜上并形成薄薄的一层膜，使得活性成分锌离子充分发挥抑制病毒的作用；我们又对处方6进行了制剂的初步的稳定性考查核实验兔鼻腔刺激性试验，实验表明，处方6的制剂稳定，无刺激性，由此确定处方6为本品的处方。
对于在处方六中的羟丙基甲基纤维还可以用羟丙基纤维、羟乙基甲基纤维、羟乙基纤维、甲基纤微素、羧甲基纤微素钠、羧甲基纤微素钙所取代，但用量应作适当调整。(四)葡萄糖酸锌喷鼻剂的制备工艺1、分别称取葡萄糖酸锌20g，氯化钠5g于烧杯中，加入注射用水100ml，加热，搅拌，溶解，然后加入甘油20g，混合均匀，煮沸，过滤，得澄明溶液—溶液1，备用。
2、称取羟丙基甲基纤维素15g，加入注射用水600ml，搅拌，煮沸，放冷，溶胀均匀，得澄明胶状溶液—溶液2。
3、在搅拌下，将溶液1慢慢地加到溶液2中，混合均匀，为澄明的胶状溶液。加入10％的苯扎氯铵溶液1ml，用10％氢氧化钠溶液调pH值至6～7.5，并添加注射用水至1000g，充分搅拌均匀，得澄明的胶状溶液。
4、将上述胶状溶液分装于喷瓶中，每瓶装样15g。
5、用小纸盒包装喷瓶。
注上述1～4步应在万级洁净区内进行操作。(五)各辅料在处方中的作用甘油—增稠剂、保湿剂氯化钠—渗透压调节剂羟丙基甲基纤维素—增稠剂苯扎氯铵—防腐剂氢氧化钠—酸碱性调节剂(六)原辅料来源及质量标准原辅料来源 质量标准葡萄糖酸锌湖北省黄石市长征制药有限责任公司 中国药典2000版甘油 郑州特种化学试剂厂 中国药典2000版氯化钠郑州化学试剂二厂 中国药典2000版羟丙基甲基纤维素-Kism 上海卡乐康公司 中国药典2000版苯扎氯铵 常州市霞峰化学材料公司中国药典2000版氢氧化钠 天津市化学试剂三厂中国药典2000版
权利要求
1.本发明产品葡萄糖酸锌(胶体)喷鼻剂的处方组成葡萄糖酸锌 20g甘油 16g氯化钠5g羟丙基甲基纤维素(K-15M) 15g苯扎氯铵0.1g10％氢氧化钠溶液适量加注射用水 1000g本发明产品的名称葡萄糖酸锌(胶体)喷鼻剂又可称之为葡萄糖酸锌喷鼻剂、葡萄糖酸锌喷鼻凝胶剂、葡萄糖酸锌凝胶喷鼻剂。
2.依据权力1在制备葡萄糖酸锌鼻腔用药时使用羟丙基甲基纤维素(K-15M)作为增稠剂，羟丙基甲基纤维素(K-15M)的使用量为处方中葡萄糖酸锌的使用量的0.1～3倍。
3.依据权力1在制备葡萄糖酸锌鼻腔用药时使用羟丙基甲基纤维素(K-15M)作为增稠剂，羟丙基甲基纤维素(K-15M)的使用量为处方中甘油的使用量的0.1～5倍。
4.依据权力1在制备葡萄糖酸锌鼻腔用药时还可使用羟丙基纤维、或羟乙基甲基纤维、或羟乙基纤维、或甲基纤微素、或羧甲基纤微素钠、或羧甲基纤微素钙作为增稠剂，羟丙基纤维、羟乙基甲基纤维、羟乙基纤维、甲基纤微素、羧甲基纤微素钠、羧甲基纤微素钙的使用量均为处方中甘油的使用量的0.1～5倍。
5.在制备葡萄糖酸锌鼻腔用药时使用PEG-4000(聚乙二醇-4000)作为增稠剂，PEG-4000的使用范围是处方中葡萄糖酸锌的使用量的5～20倍或处方量的5％～35％(w/w)。
6.在制备葡萄糖酸锌鼻腔用药时使用PEG-6000(聚乙二醇-6000)或PEG-1500(聚乙二醇-1500)作为增稠剂，PEG-6000或PEG-1500的使用范围均是处方中葡萄糖酸锌的使用量的5～20倍或处方量的5％～35％(w/w)。
全文摘要
以羟丙基甲基纤维素(K－15M)或聚乙二醇－4000(PEG－4000)为增稠剂，研究制备了用于预防感冒和减缓感冒症状的葡萄糖酸锌鼻腔用药新制剂。
文档编号A61K9/12GK1408358SQ0213069
公开日2003年4月9日 申请日期2002年9月20日 优先权日2002年9月20日
发明者高艺歌, 李思思, 王高峰 申请人:高艺歌