治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺的制作方法

专利名称：治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺，本发明中的米诺地尔，其英文名为Minoxdil，其化学名称为6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺，3-氧化物。其结构式为 ，其分子式与分子量为C9H15N5O 209.25；本发明中的喷雾剂(英文名称为Spray)系指不含抛射剂，借助手动泵的压力将溶液以雾状形态释出的制剂。
背景技术：
头发是人体的组成部分，位于人体制高点，也是人头部的保护伞。它的韧性和弹性可以减轻碰撞等外来伤害，还具有保暖散热排汗等部分代谢作用。头发也是人体健康的晴雨表。健康的体质因为营养充沛自然会有乌亮润泽的头发；而身体欠佳时，头发也会变得枯燥失去光泽，甚至断裂、脱落。
近年来，随着生活水平的不断提高，越来越多的人们开始认识到个人形象的重要性。而在整体形象中占据制高点的头发自然更不容忽视。头发作为人体美的重要组成部分，更是肩负了展现人类美好整体形象的重任。
然而，在现代生活中，秃发和脱发已成为当今人类的一种常见病和多发病，是一种较为敏感、令人苦不堪言的事。据美国面部整形和修复外科学会报道，由于快节奏的工作和生活，全球已有超过2/3的男性和超过1/5的女性正饱受秃发和脱发的困扰，成为影响正常生活和工作的因素之一，大多数秃发和脱发者期盼着用药物来弥补形象上的不足。
引起秃发或脱发的因素分为先天性、后天性两种。先天性秃发或脱发多属常染色体隐性或显性遗传。后天性秃发常由疾病(如炎症、感染、内分泌障碍等)、神经系统疾患、精神异常、营养及代谢障碍、损伤、疤痕及化学性等因素引起。
米诺地尔是一种末稍血管扩张剂，用于治疗重度、顽固性高血压，起效快而作用持久。在长期临床应用中发现，服药时间超过一个月的病人可出现程度不同的多毛症，从而使人们对其用于治疗秃发和脱发进行了广泛而深入的研究。它的血管扩张作用可以改善头皮的血液循环和营养供给，使毛囊重新生长，适用于各种原因引起的秃发、脱发，是治疗秃发、脱发安全有效的方法。
研究结果表明，用米诺地尔1％～10％(10mg/ml～100mg/ml)的溶液制成的喷雾剂，治疗秃顶(秃发)的总有效率达63％，治疗脱发的总有效率为100％，且对完整皮肤无刺激性和过敏性反应，全身系统给药无明显毒性反应，经皮吸收未见致癌和致畸作用，表明本品是一种安全、有效的秃发、脱发的治疗药物，而且便于运输、贮存、携带和使用。

发明内容
本发明的目的就是通过对老药新用(由抗高血压药改为秃发、脱发治疗药)、改变给药途径(由口服改为外用)和改变剂型(由片剂改为便于运输、贮存、携带和使用的喷雾剂)的研究，对已上市的老药进行再次开发，充分利用药物资源。本发明的另一个目的就是通过采用液体喷雾剂型，可以准确定量、定位、均匀给药，避免浪费和涂抹不均匀或因定量、定位不准确引起的副作用，可以在不需借助其它辅助物或外力的条件下，达到安全、方便的自身直接给药的目的，提高了用药的依从性和安全性，实现治疗效果。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案以米诺地尔为主药，以稀释、防腐剂，助溶、保湿、防腐剂、稀释剂、金属络合剂和抗氧剂等作为辅料。其配方如下米诺地尔1％～10％(W/V)稀释、防腐剂65％～75％(V/V)助溶、保湿、防腐剂 5％～20％(V/V)稀释剂 5％～30％(V/V)金属络合剂 0.00％～0.1％(W/V)抗氧剂 0.00％～0.1％(W/V)
上述稀释、防腐剂为乙醇，助溶、保湿、防腐剂为丙二醇或丙三醇、山梨糖醇，稀释剂为灭菌蒸馏水，金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)或枸橼酸钠、酒石酸钠，抗氧剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸钠。
所述的米诺地尔喷雾剂的制备工艺为将米诺地尔进行超微粉碎处理后，加入适量稀释、防腐、助溶、保湿剂中，加热搅拌，使完全溶解，放冷，加适量金属络合剂和抗氧剂，用稀释、防腐剂补充至定容刻度，搅匀，静置，分装置液体喷雾瓶中，即得。
以下研究结果说明本发明的有益效果一、定量、均匀给药控制检测指标及方法1.每瓶总喷次取样品4瓶，分别除去帽盖，精密称重(W1)，充分振摇，在通风橱内，向含适量吸收液的容器内弃去最初10喷，擦净套口，精密称重(W2)；振摇后向上述容器内掀压阀门连续喷射10次，擦净套口，充分干燥后，精密称重(W3)；旋下喷雾泵并拔除吸管，弃去药液，晾干，再装上吸管和喷雾泵，精密称重(W4)，按下式计算每瓶总喷次10×(W1-W4)/(W2-W3)。
2.每喷主药含量取样品1瓶，充分振摇，除去帽盖，试喷5次，旋下喷雾泵并拔除吸管，倒置后试喷数次，用盐酸溶液(9→1000)洗净喷口，充分干燥后，倒置药瓶(呈垂直状)于100ml烧杯中，加入20ml盐酸溶液(9→1000)，将套口浸入液面下，揿压喷射10次(注意喷射每次间隔5秒并缓缓振摇)，取出药瓶，用少量盐酸溶液(9→1000)冼净喷口内外，合并盐酸溶液(9→1000)，转移至100ml量瓶中并用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密吸取1ml置100ml量瓶中，用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在281nm的波长处测定吸收度；另取经60℃减压干燥至恒重的米诺地尔对照品适量，精密称定，加盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释成每1ml中约含4μg的溶液，同法测定吸收度；计算，即得。每喷主药含量应为标示含量的80％～120％。
3.含量测定精密吸取本品2ml至100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密吸取上述溶液1ml置100ml量瓶中加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在281nm的波长处测定吸收度；另取经60℃减压干燥至恒重的米诺地尔对照品适量，精密称定，加盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释成每1ml中约含4μg的溶液，同法测定吸收度；计算，即得。本品含米诺地尔(C9H15N50)应为标示含量的90.0％～110.0％。二、稳定性检测指标及方法1.影响因素试验照中国药典2000年版二部和本品的质量标准检查方法操作，样品经4500LX±500LX强光照射10天、60℃(高温)水浴中放置10天、4℃(低温)冰箱中放置10天，结果，其外观性状，每喷主药含量和米诺地尔含量等检查指标均未发生明显变化，质量稳定。
2.加速破坏试验照中国药典2000年版二部和本品的质量标准检查方法操作，样品在30℃±2℃、相对湿度为65％±5％的条件下放置6个月，结果，其外观性状、每喷主药含量和米诺地尔含量等检查指标均未发生明显变化，质量稳定。
3.长期留样观察试验照中国药典2000年版二部和本品的质量标准检查方法操作，样品在25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的条件下放置24个月，结果，其外观性状、每喷主药含量和米诺地尔含量均未发生明显变化，质量稳定。三、安全性研究1.急性毒性米诺地尔小鼠静脉注射给药LD50为50mg/kg，大鼠静脉注射给药LD50为29mg/kg；老鼠口服给药LD50为1321～3492mg/kg，田鼠口服给药LD50为2457～2648mg/kg。
2.局部用药的安全性本品单次或反复多次给药对家兔完整皮肤无明显刺激性，对家兔破损皮肤有轻度刺激性；对豚鼠完整皮肤无明显过敏性。
3.致癌作用米诺地尔田鼠和老鼠皮肤给药24个月的致癌作用研究结果表明，8.25和80mg/kg/天剂量未见致癌作用。
4.致畸作用米诺地尔孕鼠皮下给药致畸作用研究结果表明，80mg/kg/天剂量未见致畸作用，但孕鼠有中毒征象。四、主要药效学研究米诺地尔口服具有松弛血管平滑肌，舒张小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降的作用，适用于原发性高血压，顽固性高血压和伴有肾衰竭周围血管阻力增高的高血压，其主要不良反应为多毛。米诺地尔局部外用刺激头发生长的作用机理尚不明确。五、药代动力学米诺地尔口服给药吸收迅速，生物利用度为95％，tmax为1h，吸收后95％药物分布于大多数组织和器官中，较长时间后分布于动脉血管平滑肌的浓度可高于血浆浓度数倍，t1/2为4.2h。米诺地尔口服给药后所吸收的米诺地尔代谢主要通过与在嘧啶环中处于N-氧化物位置的葡萄糖醛酸共轭来进行，也可通过转化成更多的极性产物进行代谢。已知的代谢产物与母体化合物相比，产生相当少的药理作用。米诺地尔及其代谢物主要从尿中排泄。米诺地尔不与血浆蛋白结合且其肾清除率与肾小珠滤过率相适应。米诺地尔对动物和人类的中枢神经系统功能没有影响。
米诺地尔局部应用仅微量吸收，正常完整头皮给药吸收为0.3～4.5％。在已去头皮屑的高血压患者中吸收约为2％。2％米诺地尔溶液局部给药每日二次，每次1ml(推荐的局部给药最大剂量)，正常完整头皮给药后血清峰浓度为口服给药[每日二次，每次2.5mg(推荐的口服给药初始剂量)]的5.8％；在已去头皮屑的高血压患者中，2％米诺地尔溶液头皮局部给药，每日二次，每次1ml(推荐的局部最大给药剂量)的血清峰浓度为口服给药[每日二次，每次2.5mg(推荐的口服给药初始剂量)]的5％。
米诺地尔局部给药后，体内吸收药物的95％在四天内被清除，但是尚无法有效测定其代谢转化产物。米诺地尔及其代谢物可以通过血液透析消除。六、临床研究临床研究结果表明，米诺地尔喷雾剂对于治疗秃顶(秃发)的总有效率为63％，治疗脱发的总有效率为100％。
权利要求
1.治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺，其特征在于以米诺地尔，英文名为Minoxdil，化学名为6-1-哌啶基-2，4-嘧啶二胺，3-氧化物，结构式为 ，分子式与分子量为C9H15N5O 209.25为原料药制成的不含抛射剂、借助手动泵的压力将溶液以雾状形态释出的液体喷雾剂型，用于治疗秃发、脱发，该制剂中米诺地尔原料药的量为1％～10％W/V，稀释、防腐剂的量为65％～75％V/V，助溶、保湿、防腐剂的量为5％～20％V/V，稀释剂的量为5％～30％V/V，金属络合剂的量为0.00％～0.1％W/V，抗氧剂的量为0.00％～0.1％W/V。
2.根据权利要求1所述的治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺，其特征在于稀释、防腐剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺，其特征在于助溶、保湿、防腐剂为丙二醇或丙三醇、山梨糖醇。
4.根据权利要求1所述的治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺，其特征在于稀释剂为灭菌蒸馏水。
5.根据权利要求1所述的治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺，其特征在于金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠或枸橼酸钠、酒石酸钠。
6.根据权利要求1所述的治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺，其特征在于抗氧剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸钠。
7.一种权利要求1所述的治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺，其特征在于采用超微粉碎工艺技术，将米诺地尔进行超微粉碎处理，以改善其溶解度。
全文摘要
本发明涉及一种治疗秃发、脱发的米诺地尔喷雾剂的制备工艺，其特征在于以米诺地尔为原料药制成的不含抛射剂、借助手动泵的压力将溶液以雾状形态释出的液体喷雾剂型，用于治疗秃发、脱发。该制剂将经过超微粉碎处理的米诺地尔原料药1％～10％W/V，配以5％～20％V/V的助溶、保湿、防腐剂，65％～75％V/V的稀释、防腐剂，5％～30％V/V的稀释剂，0.0％～0.01％W/V的金属络合剂和0.0％～0.1％W/V的抗氧剂。该制剂可以准确定量、定位、均匀给药，还具有运输、贮存、携带和使用方便的优点。
文档编号A61P17/00GK1424038SQ02159888
公开日2003年6月18日 申请日期2002年12月25日 优先权日2002年12月25日
发明者钱进, 许军, 彭红, 朱丹, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司