一种治疗偏头痛的药物及其治疗方法

专利名称：一种治疗偏头痛的药物及其治疗方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗偏头痛的药物，具体地说是以中药为原料，按一定比例配方，制备成软胶囊的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。
2 背景资料偏头痛，又名偏头风，属中医所谓的头风病中的一种，是一类有家族发病倾向的周期性发作疾病，表现为阵发性发作的偏侧搏动性头痛，伴恶心、呕吐及羞明，经一段间歇期后再次发病，在安静、黑暗环境内或睡眠后症状缓解，在头痛发生前或发生时可伴有神经精神功能障碍。
偏头痛是一种常见病、多发病，多起于青春期。据国外资料表明，各国的平均发病率男性成人约9％，女性成人约16％。女性高于男性为4.7∶3.51。国内资料记载，男女之比为1∶3.5，女性发病以20～24年龄段最高308/10万)男性以20～29年龄段最高(69.5/10万)。10岁以下和70岁以上患病率都很低。调查还发现，偏头痛的发病率以内陆高原最高，中南沿海发病率较低。北方内陆地区夏季头痛发作频率最高(55.35％)，南方地区春季偏湿缓，所以春季偏头痛发作频率最高，占全年四季之首为46.3％。说明湿热为偏头痛的诱发因素之一。
由于中医认为本病的发生多因脉络痹阻搐急或筋脉失养，清窍不利而成，多虚实夹杂，因此治疗时根据邪气性质的不同，采用祛邪扶正并举，予以祛风、疏肝、潜阳、化痰、活血、益气、养血、滋阴等法。常选用方剂如川芎茶调散、逍遥散、龙胆泻肝汤、羚羊钩藤汤加减化裁进行治疗。中成药方面包括近年研究开发的新药，多用七叶神安片、小柴胡冲剂、大川芎口服液(颗粒)、太极通天液、正天丸、养血清脑颗粒、天舒胶囊、复方羊角胶囊、全天麻胶囊、镇脑宁胶囊、当归素片、清开灵注射液、当归素粉针剂、盐酸川芎嗪注射液、葛根素注射液及六味地黄丸、杞菊地黄丸、金匮肾气丸等剂，以及申请发明专利的一些治疗顽固性头痛的药方，如由白芷、细辛、川芎、皂刺、麝香等中药组成的中药组合物(专利号95103854.0)，由峨参、白芷、防风等8味中药组成的一种治疗头痛的中药(专利申请号99115089.9)，由人参、川芎、白芷、红花等7味中药组成的抗头痛中成药(专利申请号94111794.4)由川芎、荆芥、白芷、羌活等9味中药组成的治疗头痛症的芎芷液中成药(专利申请号99115031.7)。另外也有辅以针灸，外治(如鼻塞、搐鼻等法)等法治疗者。上述治疗所用中药均存在以下几点不足(1)组成配方的药味普遍过多，一般均在三味以上，甚至十多味。这样的配方要制成中成药，不易达到质量稳定、可控的基本要求。(2)有的配方药味虽少(只有1～2味药，如全天麻胶囊由天麻一味药组成，天舒胶囊由川芎、天麻组成)，但其速效止痛的效果不显著，或为注射剂(如当归素注射液，盐酸川芎嗪注射液，葛根素注射液)，不如口服制剂使用方便。(3)上述中药配方中所针对的证侯均较窄，很少能作到无论寒、热之证皆可用之。因此，对于缺乏一定中医药知识的患者自选购药时，就存在一定困难。
西医对本病的治法主要分急性发作期终止疼痛的治疗和发作间歇期的预防性治疗。故急性发作期以控制症状为目的，给予镇痛、血管收缩药等。如急性发作期选用麦角胺制剂、前列腺素抑制剂(如阿斯匹林、萘普生等)、解热镇痛剂(如APC和对乙酰胺基酚等)、麻醉止痛剂(可待因、吗啡、杜冷丁等)、以及封闭疗法等。发作间歇期作预防性治疗，多选用5-HT对抗剂、β-受体阻滞剂、α-受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、血小板凝集抑制剂、磷酸组织胺脱敏疗法、色苷酸钠、激素疗法等。近来，也有不少新药如丙戍酸钠、西比灵、尼莫地平、纳洛酮以及Sumatriptan用于治疗偏头痛。对于顽固性、用药物治疗无效的病例，也有采用手术治疗。上述西药用于治疗时其药物的毒副反应和耐药性往往不可避免。
由于头风病，尤其是偏头风(偏头痛)发病率高，发作形式多样，发作时疼痛难忍，给患者的工作、生活都带来影响。但因偏头痛发病机制不完全了解，西医只有发病时对症治疗，这对于暂时解除患者的痛苦虽然有必要，但却缺乏有副作用小，缓和疼痛并有长期治疗作用或根治作用的药物，因此如何进行治疗及预防复发等一系列问题就成为目前治疗偏头痛病的难点。需要解决的难点首先是对于顽固性偏头痛的迅速止痛问题，目前尚缺少高效、速效的中药止痛剂。其二是寻找一种能照顾如前所述的中医辨证只要属于头风病这一主症，无论寒证热证均安全有效，止痛作用又突出的药方(因为只有这种药方才较适宜于制成中成药供患者和医生选用)。其三是如何预防头痛发作的问题。以上三个方面即是治疗偏头痛病中亟待解决的问题。
4发明的公开本发明的目的在于提供一种药少力专、安全有效、质量稳定可控、服用剂量小，携带、服用方便，基本符合现代中药概念，主治偏头痛病的中药软胶囊剂。
本发明的另一目的是提供主治偏头痛治疗剂的制备方法。
本发明的技术方案正是针对目前治疗偏头痛存在的难点和需要解决的主要问题为目的，在文献资料的查阅、学习和临床实践中，认为偏头痛的主要发病机理是因脉络痹阻搐急或筋脉失养，清窍不利所致，因此在治疗上必须紧紧抓住这一主要矛盾(病机)立法、选药、组方，才能收到药到病除，立杆见影的疗效。并且，要将这类药方制备成安全、有效、质量稳定、可控，符合“三效、三小、五方便”的现代中药，必须做到药少力专，制备工艺先进。根据上述思路，发明人通过长期临床实践，逐步发现、确定、并完善了头痛舒软胶囊的配方组成，药物组合的最佳比例，及其有效剂量范围，并用现代先进的提取制剂工艺，将其制备成软胶囊供临床使用，收到较好疗效。
本发明涉及治疗偏头痛的药物，其主要由下列组分(用量为重量数)原料制成
白芷 川芎制备本发明药物的原料配方优选重量配比范围是白芷90％～60％川芎10％～40％。
本发明药物原料的最佳重量配比是白芷80％～85％川芎15～20％将上述各组份制成发明药物的生产方法可以是常规的制剂工艺，对于本发明药场的制备工艺条件没有严格的限定，本技术领域的专业人员完全可以实施。
本发明的治疗偏头痛的药物制备方法如下以上二味，取白芷、川芎药材饮片，按比例混合均匀，粉碎，过筛后装入萃取器中，加入夹带剂，在一定的温度、压力和时间条件下进行CO2超临界萃取。所得提取液在薄膜蒸发器中真空浓缩一定时间，得红褐色油状物，备用。将明胶、甘油、水按一定比例配成明胶液，并加入一定比例的调味剂、防腐剂，制成软胶囊壳。在自动旋转轧囊机中制成重0.32g/粒的软胶囊，低温热风干燥一定时间，即得。
与本发明相近的的药物如都梁丸，正天丸，镇脑宁胶囊等在治疗偏头痛方面都有一定疗效，但本发明的药物经偏头痛患者服用后充分证明，具有药力强，见效快，无副反应，服用量小(每次只服一粒，每粒0.32g)。感官性能良好等优点，这是目前市场上销售的同类药物所不俱备的。
本发明药物目前最佳剂型为软胶囊制剂。因从现代药效学研究有关的文献方面证明，白芷镇痛抗炎的有效成分是脂溶性部位，川芎的活性成分也主要是脂溶性和挥发油部分，我们应用了目前较先进的提取工艺-CO2加夹带剂-超临界萃取法，可将二药的活性成分提取出来，使服用剂量大大减少，每次只服用1粒(0.32g/粒)。制成软胶囊后，既易于服用，又使药物活性成分更加稳定，故受到患者和医生的普遍欢迎。
本发明药物之所以产生如上疗效，与本发明药物的治法，选药组方及二药的组合比例关系密切。发明者通过对中医药理论的学习研究，认为风为百病之长，其性上浮，头为人体至高之处，故头痛多与“风”有关。因此在诸多导致头痛的因素中，紧紧抓住风邪为患这一矛盾的主要方面，消除以风邪为主挟带其它病邪(如寒、湿、热、痰、瘀等病邪)所造成的脑络痹阻搐急或筋脉失养，清窍不利，致不通则痛，不荣则痛的病机，采取祛风通窍，行气活血的治疗方法，故选用性味辛温，归胃、大肠、肺经，具有散风除湿，通窍止痛之功的白芷为君药。本品早在二干多年出版的《神农本草经》中就记载有用于“治疗风头(头风)侵目泪出”。其它古医籍，如《珍珠囊补遗·药性赋·草部》日“白芷专攻头痛”。《医学纲目·卷之十五·头风痛》也记载有“头疼连眼痛，此风痰上攻，须用白芷开之”。以上论述均说明白芷是一味具有祛风通窍止头痛的良药。故将其作为该方君药。而偏头痛是一种顽固性的，病程较久的疾病。中医认为，久病入络，久病多瘀。故又在方中配伍一味性味辛温，功能活血行气，祛风止痛的川芎作为臣药，以加强该方祛风、通窍、活血、止痛的疗效。《神农本草经》中也记载有川芎“主中风入脑头痛”的功用。《医经小学·卷之一·药性指掌》中日“川芎气温味本辛，上行头角清阳经，止头痛能行血室，养新生血有神灵。”《本草纲目》中更直引李杲之语“杲曰头痛必用川芎。”在应用川芎治多种痛证时，不少古医籍中均将白芷作为川芎的使药运用，如《得配本草》、《珍珠囊补遗·药性赋》均有“白芷为之使”的记载，但发明人在长期临床实践中发现，当川芎用量过大，白芷用量太小，患者服用后止痛疗效虽好但胃肠道不适的副反应较大，并且有的女患者服用后，出现经期提前或月经量增多的现象。这种情况在白芷与川芎按1∶1的比例组合时均有出现。当将白芷作为君药加大用量，将川芎作为臣药减少用量，尤其是将白芷川芎的比例调至5∶1时，上述副反应基本消失，而止头痛的疗效则大大提高，这是本发明独特构思之处。
在对头痛舒软胶囊的药效学试验结果证明(见附件1)(1)5-HT诱发偏头痛模型家兔脑血流(经颅多普勒法)试验显示①偏头痛模型家兔颅内右中动脉(RMCA)血流的Vs、Vd、Vm升高(P＜0.01)，头痛舒软胶囊各给药组均有降低Vs、Vd和Vm的作用(P＜0.01)，对PI均无明显作用。②偏头痛模型家兔颅内右前动脉(RACA)血流的Vs、Vd、Vm值均较正常组有所升高(P＜0.01)，各给药组均有一定降低Vs、Vd和Vm的作用，PI造模后下降(P＜0.01)，给药组无明显作用趋势。③偏头痛模型家兔颅内右后动脉(RPCA)血流的Vs、Vd、Vm值均较正常组有所升高(P＜0.01)，各给药组均有一定降低Vs、Vd和Vm的作用(P＜0.01)，头痛舒高剂量组对PI有明显升高作用(P＜0.05)，给药组无明显作用趋势。④偏头痛模型家兔颅内左中动脉(LMCA)血流的Vs、Vd、Vm和PI值均较正常组有所升高(P＜0.01)，各给药组均有一定降低Vs、Vd和Vm的作用(P＜0.01)。⑤偏头痛模型家兔颅内左前动脉(LACA)血流的Vs、Vd、Vm均较正常组有所升高(P＜0.01)，各给药组均有一定降低Vs、Vd和Vm的作用(P＜0.01)，模型组PI较正常组有明显降低。(P＜0.05)。⑥偏头痛模型家兔颅内左后动脉(LPCA)血流的Vs、Vd、Vm和PI值均较正常组有所升高(P＜0.01)，各给药组均有一定降低Vs、Vd和Vm的作用(P＜0.01)，对PI均无明显作用。
(2)静脉滴注硝酸甘油诱发大鼠偏头痛模型试验显示头痛舒软胶囊能减少大鼠出现头痛阳性反应次数(即大鼠抓头或甩头次数)，减轻偏头痛模型大鼠硬脑膜单位面积内炎细胞数目及面积(P＜0.01)，并减轻炎细胞间隙面积、肥大细胞数目(P＜0.05)，可使炎症时异常扩张的硬脑膜动脉血管收缩。
(3)犬大鼠中动脉结扎致脑缺血试验显示，头痛舒软胶囊能明显减少犬大脑中动脉结扎后的脑组织缺血区重量。
(4)抗炎试验显示，头痛舒软胶囊各剂量组能极显著和显著抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀(P＜0.001，P＜0.01)，各剂量组有极显著和显著抑制小鼠棉球肉芽增生肿胀作用(P＜0.001和P＜0.01)。头痛舒软胶囊高剂量组和中剂量组分别有显著和明显抑制小鼠醋酸所致毛细血管通透性增高的作用(P＜0.01和P＜0.05)。
(5)镇痛试验显示，头痛舒软胶囊高剂量组与中剂量组能明显减少醋酸所致小鼠扭体次数(P＜0.01和P＜0.05)，能显著延长醋酸所致小鼠腹痛的潜伏期(P＜0.05)。头痛舒软胶囊各剂量组对热板所致小鼠疼痛，在给药后30～90min有明显抑制作用(P＜0.05)。
(6)自发活动试验显示，头痛舒软胶囊各剂量组对小鼠自发活动均有抑制作用。
(7)活血化瘀试验显示，头痛舒软胶囊高剂量组对角叉菜所致小鼠尾血栓形成有显著抑制作用(P＜0.05)。能改善血瘀模型大鼠血液流变性(P＜0.05)。
对头痛舒软胶囊进行毒理学试验结果证明(1)急性毒性试验表明头痛舒软胶囊小鼠1次灌胃给药的最大给药量为1600g生药/kg，最大耐受倍数为60kg体重成人临床口服日用药量的2667倍。
(2)大鼠长期毒性试验根据该品种临床主治及疗程的特点，设计了本试验方案。SD大鼠按20、10和5g原生药/kg剂量(相当于临床成人剂量的100、50、和25倍)，连续灌胃给药4月及停药15天，进行大鼠长期毒性试验，结果如下①一般情况及体重仅见头痛舒软胶囊高中剂量组给药初期(1～5天)有排便量增多、不成形情况，1～2周时高剂量组动物体重增长稍慢，以后有所恢复，未见明显差异。给药和停药期间动物摄食量未见明显影响。
②血常规血常规检查数值均在正常范围内，未见明显异常。
③肝功能肝功能检查数值均在正常范围内，未见明显异常。
④肾功能肾功能检查数值结果均在正常范围内，未见明显异常。
⑤其它生化指标检查数值均在正常范围内，未见明显异常。
⑥系统尸解及脏器指数系统尸解及脏器指数检查未见异常。
⑦病理组织学检查仅见给药4月时对照组和头痛舒软胶囊高剂量组各有1例动物肝脏轻微局灶性炎症和肾小管管型，无统计学差异(P＞0.05)。
头痛舒软胶囊在临床试验方面的优点和效果(见附件2)为了观察头痛舒软胶囊在临床疗效的情况，我们委托四川省中医研究院针灸研究所附属医院疼痛专科系统地观察了30例偏头痛患者，临床试验结果表明服用头痛舒软胶囊30天，每次1粒，一日3次，治疗头风病(偏头痛、眉棱骨痛)风瘀证，治愈显效率及有效率分别为66.67％、86.67％，对中医证候疗效的治愈显效率及有效率分别为70.00％、90.00％。临床试验期间未发现头痛舒软胶囊所致的不良反应，服用安全。
之所以该药物能取得如上所述安全有效的结果，发明人认为这与本药物组合的比例有直接关系。
因为头痛舒软胶囊中的君药白芷属“既是药品又是食品”范畴内的中药，所以使用安全，同时减少了对少数患者有消化道不适症状的川芎用量，使其成为方中臣药。再加上我们应用目前先进的CO2-加夹带剂超临界萃取工艺技术，将二药具有镇痛抗炎的脂溶性成分和挥发油成分较好地提取出来，并制成软胶囊，使药物的有效活性成分量足且稳定，二药优势互补，协同增效。
实现本发明的最佳方式 实施例1配方白芷83.3％，川芎16.7％，即取白芷7500 g，川芎1800g，共计9000g制成0.32g/粒的软胶囊1000粒。
制备方法以上二味，取白芷、川芎药材饮片，按上述比例混合均匀，粉碎，过30～40目筛后装入萃取器中，加入夹带剂乙醇(85％～95％)20～30kg，在温度30～40℃，压力20～30Mpa，提取时间3～5条件下进行CO2-超临界萃取。所得提取液在薄膜蒸发器中，真空浓缩1～2h，得红褐色油状物320g，备用。将明胶、甘油、水按1∶0.55的比例配成明胶液，并加入适量的调味剂、防腐剂制成软胶囊壳。在自动旋转轧囊机中制成0.32g/粒的软胶囊，低温40℃热风干燥6h，即得。
4 工业应用性本发明药物生产原材料来源充足，成本低，工艺先进，经济效益高，是一个高新技术产品，也是目前用于治疗偏头痛的非处方安全有效的现代中药。投产后必将取得显著的社会经济效益。
权利要求
一种治疗偏头痛的药物，其特征在于在制剂中有如下组分白芷70～90％、川芎10～30％。其制备方法是按上述比例混合均匀，粉碎，过30～40目筛后装入萃取器中，加入夹带剂乙醇(85％～95％)20～30kg，在温度30～40℃，压力20～30Mpa，提取时间3～5条件下进行CO2-超临界萃取。所得提取液在薄膜蒸发器中，真空浓缩1～2h，得红褐色油状物320g，备用。将明胶、甘油、水按1∶0.55的比例配成明胶液，并加入适量的调味剂、防腐剂制成软胶囊壳。在自动旋转轧囊机中制成0.32g/粒的软胶囊，低温40℃热风干燥6h，即得。
全文摘要
本发明公开了一种治疗偏头痛的中成药。它是由白芷、川芎中药原料按一定比例组合而成，并采取CO
文档编号A61P25/06GK1507912SQ02158219
公开日2004年6月30日 申请日期2002年12月19日 优先权日2002年12月19日
发明者唐贤俊 申请人:唐贤俊