治疗普通和流行性感冒的药物组合物的制作方法

专利名称：治疗普通和流行性感冒的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的药物组合物，特别是涉及一种用于控制或缓解普通或流行性感冒症状，以及从病因上治疗或预防多种病毒引起的普通或流行性感冒的药物组合物。本发明进一步涉及生产所说的药物组合物的方法。
背景技术：
感冒是一种最常见的人类呼吸道传染性疾病。在疲劳过度、遭受精神压力、整体健康状况低下，以及环境特别是温度急剧变化等情况下，人体遭受鼻病毒、呼吸道合胞病毒，以及流感或副流感病毒的感染时，常常会导致普通或流行性感冒的发生。
虽然感冒并不是一种十分严重的疾病，但它却引起流鼻涕、鼻塞(鼻黏膜充血)、打喷嚏、头痛、咽痛以及全身不适等一系列令人痛苦的症状。由于目前不可能得到针对所有致感冒病毒的预防和治疗性疫苗，而且相应的抗病毒药物及其作用有限，所以临床上治疗感冒主要是对症治疗。
在化学药物方面，目前市场上的感冒治疗药物一般可包括伪麻黄素等减充血药、多西拉敏等抗过敏(抗组织胺)药、美沙芬等镇咳药，以及阿司匹林和对乙酰氨基酚等解热镇痛药。在中草药物组合物方面，则包括具有解表镇痛、清热化痰、泻火燥湿等功效的天然药物。
如众所周知，无论是属于化学药物还是天然药物，上述药物都有其各自的优缺点。例如，虽然化学药物的疗效产生较快而且效果确实，但这些药物往往存在有某些毒性和/或副作用。而天然药物则大多疗效产生较慢而且常常达到对因治疗的效果。因此，有必要提供一种不仅可在减少用药剂量的前提下提高治疗效果，而且又可以在有效地控制或缓解症状的同时，在一定程度上达到对抗病毒感染和预防继发性细菌感染效果的用于治疗普通或流行性感冒的复合型药物组合物。
发明目的本发明的一个目的是提供一种用于治疗普通或流行性感冒的复合型药物组合物，特征在于所说的药物组合物是由选自柴胡和金银花的天然药物，选自对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺的化学药物，以及一种或多种医药上可接受的载体组成的。
根据本发明的一个优选实施方案，其中所说的药物组合物是由柴胡、金银花、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺，以及一种或多种医药上可接受的载体组成的。
根据本发明的一个优选实施方案，其中所说的药物组合物中各药物成分占总药物组合物重量的比例分别为柴胡30-40％、金银花15-20％、对乙酰氨基酚25-30％、马来酸氯苯那敏0.1-0.5％、盐酸金刚烷胺5-6％。
本发明的另一个目的是提供一种生产如上限定的药物组合物的方法，该方法包括首先在水中将预定量的柴胡和金银花共煎煮适当时间，过滤、浓缩并干燥后向粉碎的干燥提取物中加入预定量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺，然后充分混合并制粒。
附图简要说明

图1图解显示投用本发明的药物组合物对酵母菌液诱导的发热的影响。其中——代表阴性对照组；……代表低剂量药物组合物；——代表阳性对照组；—·—代表高剂量药物组合物。
发明的具体内容本发明涉及一种新的药物组合物，特别是涉及一种用于控制或缓解普通或流行性感冒症状，以及从病因上治疗或预防多种病毒引起的普通或流行性感冒的药物组合物，以及生产所说的药物组合物的方法。
本发明的药物组合物结合了选自柴胡和金银花的天然药物，和选自对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏及盐酸金刚烷胺的化学药物作为基本活性成分。因此，本发明的药物组合物不仅具有化学药物效果确实、起效快的优点，而且具有天然中草药药物作用温和、全身调理功能强和毒副作用低的优点。特别是由于天然药物的加入，不仅使本发明药物组合物中化学药物成分的用药剂量相对减少，而且其总体治疗效果更为稳定和持久。
相对于单位剂量药物组合物的总重量，其中各组成成分的百分含量分别为柴胡30-40％、金银花15-20％、对乙酰氨基酚25-30％、马来酸氯苯那敏0.1-0.5％、盐酸金刚烷胺5-6％。
就用于本发明药物组合物的天然药物而言，柴胡是伞形科植物北柴胡或金黄柴胡的根，具有解热、镇静、镇痛、抗炎和抗流行性感冒病毒等药理学活性；金银花是忍冬科植物忍冬的花蕾，并具有抗菌消炎等作用。就用于本发明药物组合物的化学药物而言，对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺则分别具有解热镇痛、抗过敏和抗病毒活性。
可使用本领域已知的常规方法生产或制备本发明的药物组合物。例如，可以首先在经过清洗和切片等预处理的预定量柴胡和金银花中加入8-10倍体积的水，于提取罐内分两次分别煎煮3和2小时。过滤收集煎煮液后，使用双效蒸发器和球形浓缩器于70-80℃下将合并的滤液浓缩至相对密度约为1.28-1.32。然后，使用真空干燥箱干燥所得到的膏状物。粉碎(80目以上)此干膏粉后，将其与同样粉碎并过80目以上筛网的预定量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺，以及适当量的玉米淀粉、硬脂酸镁等赋形剂充分混合。
可按照制药工业中已知的方法(参见Remington’s PharmaceuticalScience.15th ed.，Mack Publishing Company，1980)，将如上述颗粒状材料制成各种适于口服给药的药物组合物制剂。
例如，可将本发明的药物组合物配制成适于口服给药的散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、胶囊剂等。本发明中，特别优选的制剂剂型是片剂和胶囊剂。
为了制备适于口服给药的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等糖，或甘露醇、山梨醇等六碳多羟基醇，以及玉米淀粉、明胶、脂质、微晶纤维素等作为载体或赋形剂。必要时，也可在这些口服制剂中加入崩解剂、润滑剂、缓冲盐、着色剂、甜味剂、香料、分散剂及表面活性剂。例如，也可以以淀粉及羧甲基淀粉为主要辅料造粒，或使用硬脂酸镁为助流剂进行压片，或使用5％胃溶丙烯酸树脂和2％羟丙基甲基纤维素等为主要辅料，制备胃速溶薄膜包衣片剂。
根据使用目的的不同，本发明的药物组合物除含有上述基本活性成分外，还可含有一种或多种与这些基本成分有相同或相似生物学活性，并有辅助或协同作用的天然或合成的其他药物成份或其混合物。
根据本发明，所说的其他活性成分包括但不仅限于选自板兰根、菊花、小蘖根提取物、北豆根提取物、黄连、黄柏、牛黄、连翘、薄荷、桔梗、甘草，以及苦参碱、双扑伪麻片、多西拉敏、伪麻黄素、阿司匹林等天然或化学药物。
我们的动物实验结果清楚地表明，本发明的药物组合物不仅具有明显的解热和镇痛作用，而且对流感病毒、腺病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒具有一定的抑制活性(参见实施例1-3)。
另一方面，我们对60例确诊为感冒的自愿者(普通和流行性感冒30例，其中各有15例服用对照药物“双扑伪麻片”)进行的临床治疗观察显示，本发明的药物组合物可有效地控制或缓解普通或流行性感冒引起的流鼻涕、鼻塞、打喷嚏、咳嗽、头痛、咽痛以及全身不适等症状。用药三天后，服用本发明药物组合物(500mg/kg)的实验组病人感冒症状缓解率为100％，其中治愈率为84％。而服用对照药物(“双扑伪麻片”半片，相当于扑热息痛250mg/kg)的对照组病人感冒症状的缓解率为96％，其中治愈率为80％。由此可见，本发明的药物组合物对普通或流行性感冒的治疗效果明显好于目前市场上销售的已知感冒治疗药物“双扑伪麻片”。
实施例实施例1本发明的药物组合物对酵母所致大鼠体温升高的影响将健康雄性大鼠50只随机等分为5组。试验前动物禁食12小时并测体温(肛门内)2次。禁食12小时后，给动物灌胃投用本发明的药物组合物(按每公斤体重0.5mg(高剂量)或0.25mg(低剂量)计算)，每日一次，连续3天。实验中使用普通的感冒药物双扑伪麻片或等体积生理盐水作为阳性或阴性对照。末次给药前，按2.5g/kg给每只动物皮下注射25％啤酒酵母混悬液。注射后第1、2.5和4小时测定动物体温并在末次测体温后立即灌胃投用上述药物。于给药后第0.5、1、2、3、4、5、和6小时测定并记录动物体温(肛门内)。结果如附图1所示。
由图1所示的结果可以看出，使用酵母菌液诱发动物发热前后给动物灌服本发明的药物组合物可有效地预防和缓解动物的发热症状。而且，与已知的解热镇痛药相比，较高剂量的本发明药物组合物在用药后5小时内表现有更强的降热效果。
实施例2本发明的药物组合物的镇痛作用(1)对醋酸诱导的小鼠扭体反应的影响(扭体法)取健康雌性小鼠50只随机分为5组。按表1所示的剂量给各实验组动物灌胃投服本发明的药物组合物，每日一次，连续投用3天。阳性对照组和阴性对照组则分别投用对照药物双扑伪麻片或生理盐水。末次给药后1小时，每只动物腹腔内注射0.6％醋酸(0.1ml/10g体重)。5分钟后，观察并记录动物的扭体次数。结果如下列表1所示。
表1本发明的药物组合物对醋酸诱导的小鼠扭体反应的影响(n＝10，X±SD)组别剂量(g/kg体重)10分钟内扭体次数阴性对照组 - 28.5±4.42阳性对照组 0.25 22.1±6.54***实验组 0.50 15.4±7.72***0.25 18.2±5.42**0.20 22.3±4.65*与阴性对照组相比，*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.01。
由表1所示的结果可以看出，本发明的药物组合物能够明显地缓解醋酸诱导的疼痛，减少动物扭体反应的次数。而且，在使用较小剂量的情况下，本发明的药物组合物缓解动物疼痛的效果与双扑伪麻片(相当于扑热息痛250g/kg)相似。
(2)对热刺激引起的小鼠疼痛反应的影响(热板法)取健康雌性小鼠50只随机分为5组。按表1所示的剂量给各实验组动物灌胃投服本发明的药物组合物，每日一次，连续投用3天。阳性对照组和阴性对照组则分别投用对照药物双扑伪麻片或生理盐水。末次给药后1小时，使用GD-8401型热板测痛仪测定并记录动物逃离热板的时间，由此计算痛阈值。痛阈值大于1分钟按60秒计算。结果如下列表1所示。
表2本发明的药物组合物对热刺激引起的小鼠疼痛反应的影响(n＝10，X±SD)组别剂量(g/kg体重) 给药前痛阈(S) 给药后痛阈(S)阴性对照组 - 21.5±5.12 22.7±4.65阳性对照组 0.25 21.9±6.45 36.5±6.84***实验组 0.50 21.0±3.25 38.4±5.95***0.25 21.4±5.26 32.5±4.67***0.20 22.0±5.32 25.7±5.25*与阴性对照组相比，*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.01。
由表1所示的结果可以看出，本发明的药物组合物能够明显地缓解热刺激诱导的疼痛，延长动物疼痛反应的时间，提高动物的痛阈值。而且，在使用较小剂量的情况下，本发明的药物组合物缓解动物疼痛的效果略好于双扑伪麻片(相当于扑热息痛0.25g/kg)。
实施例3本发明的药物组合物对感冒或流感病毒的体外抑制活性采用综合常规法完成本实验。首先在96孔培养板的各孔中分别加入传代培养的Hep-2细胞悬浮液(50μl，107细胞/ml)，然后在细胞上分别接种经滴度测定的流感病毒FM1病毒株、鼻病毒14型、合胞病毒或腺病毒III型(作为阴性对照病毒)(病毒感染剂量均为30TCTD50)。将培养板置于5％CO2培养箱内37℃保温吸附1小时后，向各孔中加入最大无毒性浓度的本发明药物组合物水溶液(5mg/ml)或对照药物双扑伪麻片溶液(0.1mg/ml)各100μl。每种病毒各设4孔，同时设病毒对照和细胞对照。将按照如上方法完成加样的培养板置于5％CO2培养箱内37℃保温3天。每12小时取出培养板分别于倒置显微镜下观察并记录细胞病变。根据病毒造成的细胞病变情况，判断药物组合物对所接种病毒的抑制活性。结果如下列表3所示。
表3本发明药物组合物的体外病毒抑制实验结果(n＝15)病毒株 感染剂量 药物组合物 双扑伪麻片(TCTD50) (5mg/ml) (0.1mg/ml)流感病毒FM1株30 + -鼻病毒14型 30 + -合胞病毒 30 + -腺病毒III型 30 - -注“+”表示有抑制活性；“-”表示无抑制活性。
由表3所示的结果可以看出，在病毒感染剂量为30TCTD50的条件下，本发明的药物组合物对体外培养的作为普通或流行性感冒病源因子的流感病毒、鼻病毒和合胞病毒均表现有增殖抑制活性，而普通的感冒药物双扑伪麻片则没有这样的活性。
权利要求
1.一种用于治疗普通或流行性感冒的复合型药物组合物，特征在于所说的药物组合物是由选自柴胡和金银花的天然药物，和选自对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺的化学药物，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物是由柴胡、金银花、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺，以及一种或多种医药上可接受的载体组成的。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物中各药物成分占总药物组合物重量的比例分别为柴胡30-40％、金银花15-20％、对乙酰氨基酚25-30％、马来酸氯苯那敏0.1-0.5％、盐酸金刚烷胺5-6％。
4.生产如权利要求1限定的药物组合物的方法，该方法包括首先在水中将预定量的柴胡和金银花共煎煮适当时间，过滤、浓缩并干燥后向粉碎的干燥提取物中加入预定量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺，然后充分混合并常规制粒。
全文摘要
本发明涉及一种新的药物组合物，特别是涉及一种用于控制或缓解普通或流行性感冒症状，以及从病因上治疗或预防多种病毒引起的普通或流行性感冒的药物组合物。本发明进一步涉及生产所说的药物组合物的方法。
文档编号A61P31/16GK1557408SQ20041001581
公开日2004年12月29日 申请日期2004年1月14日 优先权日2004年1月14日
发明者鞠洪福 申请人:上海方大药业股份有限公司, 鞠洪福