一种降血压药物组合物的制作方法

专利名称：一种降血压药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属医药领域，尤其涉及一种降血压药物组合物。
背景技术：
高血压病为老年高发病，致残率及病死率高，目前国际高血压联盟的观点是，只要病人能耐受，尽可能降至正常水平，还认为长期应用小剂量脱水药物安全有效。临床有多类药物控制，但是单一药物效果较差，且药物副作用较多。
尼群地平系第二代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，有明显扩张外周血管作用，适用于各期高血压，但是单用效果差，易产生耐药性。
盐酸哌唑嗪为α1-受体阻止剂，也能选择性阻止外周小静脉及静脉突触后膜α1-受体，它不影响α2受体，使血管扩张，降压时不引起心动过速，不影响肾功能，不升高血脂和血糖，适用于轻中高血压或肾型高血压，单用效果差，也易产生耐药性。

发明内容
为了克服现有技术存在的缺点，本发明提供了一种降血压药物组合物。
降血压药物组合物A，有效成份按重量份由尼群地平20份、盐酸哌唑嗪2份、氢氯噻嗪25份及其辅料组成。
上述辅料含有淀粉136份，糖粉72份、糊精36份，硬脂酸镁3份、滑石粉6份。
降血压药物组合物B，有效成份按重量份由尼群地平20份、盐酸哌唑嗪2份及其辅料组成。
上述辅料含有淀粉99份，糖粉48份、糊精25份，硬脂酸镁2份、滑石粉4份。
降血压药物组合物的制作方法如下(1)制粒按所需重量份数称取有效成份尼群地平、盐酸哌唑嗪或氢氯噻嗪，及辅料淀粉、糖粉、糊精混合均匀。用5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液将其制成软材，按制药标准软材达到“手握成团，指弹易散”，然后用摇摆式颗粒机制粒。上述5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液的制备方法为称取5克聚乙烯吡烙烷酮，溶解在100毫升的无水乙醇中，因其中5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液在烘干过程中全部蒸发，因此其重量可以忽略不计。糖粉为蔗糖粉碎后过100目筛得到的细粉，加它的目的是为了增加压片时颗粒的可压性。
(2)烘干将颗粒在100℃下烘干。
(3)整粒干燥后，用整粒机整粒。
(4)混合，压片加入硬脂酸镁和滑石粉，混匀后，用冲头压成每片100mg～150mg的片剂。
以下为盐酸哌唑嗪，双氢氯噻嗪制成复方制剂组方依据一、单体分析通过分析单体的化学结构，得出在复方制剂中，尼群地平、盐酸哌唑嗪、氢氯噻嗪之间不会发生化学反应，结构不会发生变化。
尼群地平为2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5吡啶二甲酸甲乙酯。
分子式C18H20N206分子量360.37按干燥品计算，含C18H20N206不得少于99.0％。
性状本品为黄色结晶或结晶性粉末；无臭，无味；遇光易变质。
本品在丙酮或氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。
熔点本品的熔点为156～159℃。本品吸收良好，蛋白结合率98％，半衰期为2小时，近期更敏感的设备测定半衰期为10-20小时，本品口服吸收良好，口服后30分钟收缩压开始下降，60分钟舒张压开始下降，降压作用在1-2小时最大，持续6-8小时，本品在肝脏代谢，其代谢产物70％经肾排泄，8％经粪排出。
盐酸哌唑嗪为1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐。
分子式C19H21N504.HCl分子量419.87按干燥品计算，含C19H21N504·HCl不得少于98.0％。
性状本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。
本品在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。本品吸收完全，生物利用度50％-80％，蛋白结合率97％，本品口服吸收后2小时血压开始下降，血药浓度达峰时间为1-3小时，半衰期2-3小时，持续作用10小时。本品主要通过去甲基化和共价键结合形式在肝脏内代谢，随粪便和胆汁排泄，尿中仅占6％-10％，5％-11％以原形排出；心力衰竭时，清除率比正常为慢，不能被透析清除。
氢氯噻嗪为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。分子式C7H8ClN304S2
分子量297.74按干燥品计算，含C7H8ClN304S2应为98.5％～101.5％。
性状本品为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。
本品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化钠溶液中溶解。
熔点本品的熔点为265～273℃，熔融时同时分解。
该药作用于髓袢升枝粗段皮质部(远曲小管开始部位)抑制NaCL的再吸收，此段Na+量达原尿Na+的10％～15％，尿中除含较多的Cl-及Na+外，还含K+。该药口服吸收良好，生物利用度约70％，有较大Vd，半衰期为8-10小时，在体内不被代谢，主要通过肾脏排泄，少量由胆汁排泄，可通过胎盘。
通过以上单体分析，各个单体均为稳定的结构，在相互之间不会发生化学反应，之间没有相互的影响，化合物发生化学反应的条件都不满足，因此，复方制剂组方科学合理。
二、复方制剂与辅料之间的分析制片时加用辅料的目地在于确保降压物料的流动性、润滑性、可压性及其成品的崩解性等。辅料选用不当或用量不适，不但可能影响制片过程，而且对片剂的质量、稳定性及其疗效的发挥有一定甚至重要影响。片剂辅料必须具有较高的物理和化学稳定性，不与主药及其他辅料起反应，不影响主药的释放、吸收和含量测定，对人体无害，且价廉易得。
本发明崩解剂采用淀粉，适用于不溶性或微溶性药物的片剂，用前100℃干燥1h；干燥粘合剂采用糊精，主要使粉粒表面粘合；润滑剂采用硬脂酸镁和滑石粉有助流性、抗粘着性良好。
通过分析研究使用尼群地平，盐酸哌唑嗪，双氢氯噻嗪制成复方制剂，不会发生化学反应，结构不会发生变化。在制剂过程中使润湿剂与粘合剂、崩解剂和润滑剂等铺料时，均不与铺料发生化学反应，结构也不会发生变化，为复方制剂组方提供了理论依据。从药理作用、配伍禁忌、复方制剂与铺料之间、临床应用等多因素分析均存在合理性，联合用药效果明显，克服了单用尼群地平、盐酸哌唑嗪和双氢氯噻嗪药物，却存在效果差，易耐药等缺点。
本发明的药物组合物的服用方法首次在睡眠前服用降血压药物B半片，以后当血压在偏高水平时，次日清晨服用降血压药物A一片，下午服用降血压药物B半片；当血压在较高水平时，次日清晨服用降血压药物A一片，中午和下午各服用降血压药物B半片；当血压仍难控制时，次日清晨服用降血压药物A一片，中午和下午各服用降血压药物B一片。
临床效果治疗60例病员，高血压病人经初步分析属高血压II期和III期。对2级高血压(160～179/100～109mmHg)，首次在睡眠前服用降血压药物B半片，次日清晨服用降血压药物A一片，中午和下午各服用降血压药物B半片。血压降至正常水平时，改为下午降血压药物B半片。
对3级高血压(≥180/110mmHg)，首次在睡眠前服用降血压药物B半片，次日清晨服用降血压药物A一片，中午和下午各服用降血压药物B一片。血压降至正常水平时，中午和下午改服用降血压药物B半片。
每周测量一至二次血压，疗程最短为6个月，最长48个月，每天测量血压二次，作为治疗前后对比。治疗前后的血压，以前和以后的各三次血压平均值作为对比。
60例病员，男性35例，女性25例，年龄最大70岁，年龄最小42岁。大多数病员反映，症状减轻较为明显，对肝、肾功能和造血系统均未发现不良影响。
疗效标准按1964年全国心血管会议制订的标准判定显著疗效系指(1)服药后舒张压降低20毫米汞柱以上，并降至正常范围；(2)舒张压降低30毫米汞柱以上。
有效系指(1)舒张压降至正常范围，下降实际数为10-19毫米汞柱；(2)舒张压下降10-19毫米汞柱，但未降至正常范围，而收缩压下降30毫米汞柱以上；(3)舒张压下降20-29毫米汞柱，但未降至正常范围。
无效系指血压下降未达上述各项标准者。
结果在60例病人中，显著疗效52人，占86.6％；有效7人，占11.7％；无效1人，占1.7％；总有效率为98.3％，说明该药有肯定的降压效果。
III期高血压患者的用药显示，总有效率为96.5％，其中显效占88.6％，有效占7.9％，说明本发明不仅对II期高血压有效，而且对合并明显心、脑、肾脏器衰竭的III期患者也有良好的治疗效果。本发明效果确切，作用温和、持久、副作用轻微。在控制血压过程中，患者主观感觉舒适，对中、重高血压疗效尤为适合。
具体实施例方式
现以实施例说明本发明的具体实施方式
。
实施例1一种降血压药物组合物A，有效成份按重量份由尼群地平20公斤、盐酸哌唑嗪2公斤、氢氯噻嗪25公斤组成；辅料含有淀粉136公斤，糖粉72公斤、糊精36公斤，硬脂酸镁3公斤、滑石粉6公斤。
组合物A的制作方法如下(1)制粒按所需重量份数称取有效成份尼群地平、盐酸哌唑嗪、氢氯噻嗪、淀粉、糖粉、糊精混合均匀。用5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液将其制成软材，用摇摆式颗粒机制粒。上述5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液的制备方法为称取5克聚乙烯吡烙烷酮，溶解在100毫升的无水乙醇中，因其中5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液在烘干过程中全部蒸发，因此其重量可以忽略不计。糖粉为蔗糖粉碎后过100目筛得到的细粉，加它的目的是为了增加压片时颗粒的可压性。
(2)烘干将颗粒在100℃下烘干。
(3)整粒干燥后，用整粒机整粒。
(4)混合，压片然后加入硬脂酸镁和滑石粉，混匀后，用直径为7毫米的7号冲头压片制成每片150mg的片剂。
实施例2一种降血压药物组合物B，有效成份按重量份由尼群地平20份、盐酸哌唑嗪2份；辅料含有淀粉99份，糖粉48份、糊精25份，硬脂酸镁2份、滑石粉4份。
组合物B的制作方法如下(1)制粒按所需重量份数称取有效成份尼群地平、盐酸哌唑嗪、淀粉、糖粉、糊精混合均匀。用5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液将其制成软材，用摇摆式颗粒机制粒。上述5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液的制备方法为称取5克聚乙烯吡烙烷酮，溶解在100毫升的无水乙醇中，因其中5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液在烘干过程中全部蒸发，因此其重量可以忽略不计。糖粉为蔗糖粉碎后过100目筛得到的细粉，加它的目的是为了增加压片时颗粒的可压性。
(2)烘干将颗粒在100℃下烘干。
(3)整粒干燥后，用整粒机整粒。
(4)混合，压片然后加入硬脂酸镁和滑石粉，混匀后，用直径为6毫米的6号冲头压片制成每片100mg的片剂。
权利要求
1.一种降血压药物组合物A，其特征在于有效成份按重量份由尼群地平20份、盐酸哌唑嗪2份、氢氯噻嗪25份组成。
2.一种降血压药物组合物A，其特征在于有效成份按重量份由尼群地平20份、盐酸哌唑嗪2份、氢氯噻嗪25份组成；辅料含有淀粉136份，糖粉72份、糊精36份，硬脂酸镁3份、滑石粉6份。
3.一种降血压药物组合物B，其特征在于有效成份按重量份由尼群地平20份、盐酸哌唑嗪2份。
4.一种降血压药物组合物B，其特征在于有效成份按重量份由尼群地平20份、盐酸哌唑嗪2份；辅料含有淀粉99份，糖粉48份、糊精25份，硬脂酸镁2份、滑石粉4份。
5.如权利要求1～4所述降血压药物组合物的制作方法如下(1)制粒按所需重量份数称取有效成份尼群地平、盐酸哌唑嗪或氢氯噻嗪，及辅料淀粉、糖粉、糊精混合均匀。用5％聚乙烯吡烙烷酮酒精溶液将其制成软材，用摇摆式颗粒机制粒。(2)烘干将颗粒在100℃下烘干。(3)整粒干燥后，用整粒机整粒。(4)混合，压片加入硬脂酸镁和滑石粉，混匀后，用冲头压成每片100mg～150mg的片剂。
6.如权利要求1～6所述组合物的服用方法，其特征在于首次在睡眠前服用降血压药物B半片，以后当血压在偏高水平时，次日清晨服用降血压药物A一片，下午服用降血压药物B半片；当血压在较高水平时，次日清晨服用降血压药物A一片，中午和下午各服用降血压药物B半片；当血压仍难控制时，次日清晨服用降血压药物A一片，中午和下午各服用降血压药物B一片。
全文摘要
本发明属医药领域，尤其涉及一种降血压药物。本发明有效成份为尼群地平、盐酸哌唑嗪或氢氯噻嗪；辅料采用淀粉，糖粉、糊精，硬脂酸镁、滑石粉等，制成两种复方降压片剂，根据具体情况配合服用。作用温和、持久、副作用轻微。在控制血压过程中，患者感觉舒适，对中、重高血压疗效尤为显著。
文档编号A61K9/20GK1810243SQ20061004440
公开日2006年8月2日 申请日期2006年3月1日 优先权日2006年3月1日
发明者王成江, 苗秀兰, 姜金凯, 王玉震 申请人:王成江