技术领域
本发明涉及一种治疗瘢痕，并且对作用部位具有抗炎、止痒和止痛作用的外用西药组合物制剂，该外用西药组合物制剂的药物活性成分主要为乙酰水杨酸、卡托普利和药学上可以接受的辅料组成。
背景技术
瘢痕是皮肤创伤愈合过程中成纤维细胞增殖异常和胶原纤维过度增生的病理现象，增生性瘢痕属于病理性瘢痕，增生性瘢痕发病率高，不仅破坏体表美、瘢痕局部组织出现红肿、强烈瘙痒和剧烈疼痛，还妨碍相关组织或器官功能，甚至导致畸形。随着人们生活水平不断提高，对美和生活质量的要求不断增加，对瘢痕治疗效果的期望值也普遍增高。增生性瘢痕的防治是现代医学的难题之一，目前对瘢痕的基础研究尚无突破性的进展，临床防治尚无理想的方案，现临床治疗增生性瘢痕的方法有加压疗法、硅胶疗法、药物疗法、放射疗法、物理疗法、功能康复综合疗法、激光疗法、冷冻疗法、磨削术、皮肤软组织扩张术和瘢痕切除等方法，但这些方法都不能获得满意效果，并且治疗时间长，国内学者蔡景龙认为一般需要6-12月(蔡景龙.对瘢痕形成与防治的认识[J].中华损伤与修复杂志(电子版)，2010，5(5)：573-577)。
卡托普利(Captopril)，又称甲巯丙脯酸，即1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，结构式为：
卡托普利为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，有类似蒜的特臭，无味。易溶甲醇、乙醇、氯仿和丙酮中，微溶于水。卡托普利是第一个在全球上市含疏基类血管紧张素转换酶抑制剂，1976年开始使用于临床，1981年在英国投放市场，临床治疗原发性高血压和难治性充血性心力衰竭有疗效。近年来随研究的不断深入，扩大了临床应用范围如肺动脉高压症、心肌梗死、糖尿病性肾病、类风湿性关节炎、甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、特发性水肿、血管性硬皮病、和妊高症等的预防和治疗。
中国专利公布号CN102335167A公开了卡托普利在抑制瘢痕增生中的应用作为卡托普利的一种新临床用途，指出卡托普利在抑制瘢痕增生中的疗效出现时间一般是3-7月。
乙酰水杨酸(Acetylsalicylic acid)，又称阿斯匹林，结构式为：
乙酰水杨酸为白色针状或片状结晶，无气味微带酸味。溶于水、甲醇。乙酰水杨酸是应用最早、最广泛和最普通的解热镇痛药和抗风湿药，具有解热、镇痛、抗炎、抗风温和抗血小板聚集等多方面的药理作用，常用于感冒发热，牙痛、头痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、风湿热、急性风湿性关节炎、类风湿性关节炎等。
中国专利授权公告号CN100364543C公开了乙酰水杨酸在抑制瘢痕瘤形成的外用制剂的应用作为乙酰水杨酸的一种新临床用途，指出乙酰水杨酸在抑制大鼠烧伤模型瘢痕增生中的疗效出现时间是24天。
时至今日发明人提出乙酰水杨酸和卡托普利作为外用西药组合物，用 于治疗瘢痕疗效显著、时间短，同时对瘢痕部位具有抗炎、止痒和止痛作用的外用西药组合物制剂未见相关文献和专利文献报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种治疗瘢痕外用西药组合物制剂，该外用西药组合物制剂的药物活性成分主要为乙酰水杨酸、卡托普利和药学上可以接受的辅料组成。
本发明第二个目的是提供一种治疗瘢痕外用西药组合物制剂的制备方法。
本发明第三个目的是提供一种治疗瘢痕外用西药组合物制剂的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种治疗瘢痕外用西药组合物制剂，所述药物由下列重量百分比的药物组成：乙酰水杨酸0.01-50％、卡托普利5-20％，以及药物可接受的辅剂。
所述药物由下列重量百分比的药物组成：乙酰水杨酸3-10％、卡托普利8-15％，以及药物可接受的辅剂。
所述药物由下列重量百分比的药物组成：乙酰水杨酸5％、卡托普利10％，以及药物可接受的辅剂。
为实现上述第二目个的，本发明采取的技术方案是，根据权利要求书1-4任一所述外用西药组合物制剂的溶液剂、乳膏剂、软膏剂和凝胶剂制剂的组成和制备方法如下：
A：溶液剂由下列成分重量百分比组成，乙酰水杨酸5％、卡托普利10％。克罗米通1.0％、角鲨烯3.0％、十六醇3.0％、倍半油酸山梨坦0.5％、Polyoxy(20)鲸蜡基醚1.5％、丙二醇5.0％、三乙醇铵0.4％、纯净水70.6％。制作方法：在不断搅拌条件下将乙酰水杨酸溶解于加热的纯净水中得A液；然后将卡托普 利、克罗米通、角鲨烯、十六醇、倍半油酸山梨坦、Polyoxy(20)鲸蜡基醚、丙二醇和三乙醇铵前后溶解得B液；在搅拌条件下，再将A液和B液分别加入80℃的纯净水中，即得到溶液剂。
B：乳膏剂由下列成分重量百分比组成，乙酰水杨酸5％、卡托普利10％。芝麻油5.0％、十六醇10.0％、白凡士林8.0％、聚乙二醇单硬脂酸脂2.0％、Polyoxy(23)鲸蜡基醚2.0％、Polyoxy(9)月桂基醚2.8％、丙二醇12.0％、对羟基苯甲酸甲酯0.1％、尼泊金丙酯0.1％、纯净水43％。制作方法：在加热搅拌条件下首先把卡托普利溶解于十六醇、丙二醇得A液；乙酰水杨酸在加热搅拌条件下溶解于80℃纯净水中得B液；然后A液与B液相混合，再加入Polyoxy(23)鲸蜡基醚、Polyoxy(9)月桂基醚、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金丙酯、聚乙二醇单硬脂酸脂、白凡士林和芝麻油即得到乳膏剂。
C：软膏剂由下列成分重量百分比组成，乙酰水杨酸5％、卡托普利10％。芝麻油5.0％、乙二酸异丙酯5.0％、肉豆蔻酸异丙酯5.0％、白凡士林50.0％、碳氢胶20.0％。制作方法：先将白凡士林与碳氢胶加热搅拌溶解得基质，后将卡托普利与乙二酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、芝麻油加热搅拌相继溶解得A液；在加热搅拌条件下再把乙酰水杨酸和A液分别加入基质中。
D：凝胶剂由下列成分重量百分比组成，乙酰水杨酸3％、卡托普利8％、克罗米通5.0％、异丙醇3.0％、丙二醇45.0％、聚丙烯酸25.0％、三乙醇铵0.7％、纯净水10.3％。制作方法：分别将克罗米通、异丙醇、丙二醇、聚丙烯酸、三乙醇铵加热溶解得基质；然后用水溶解乙酰水杨酸得A液；在搅拌条件下，把卡托普利溶解于丙二醇中B液；在搅拌条件下，将A液与B液溶解于基质最后得到凝胶剂。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是，所述的外用西药 组合物制剂用于治疗瘢痕药物中的应用。
本发明特点在于，乙酰水杨酸和卡托普利作为外用西药组合物，具有复方协同互补作用，用于治疗瘢痕疗效显著、治疗时间短，同时对瘢痕部位具有抗炎、止痒和止痛作用，克服单一用药疗效差、用药时间长的缺点。且价格低廉、制作简便等，是一种治疗皮肤瘢痕安全有效的药物，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1-2为外用西药组合物制剂对人体皮肤创伤治疗前后对比
图3-6为小鼠皮肤剪伤烧伤前后自然愈合对比
图7-10为外用西药组合物制剂对小鼠皮肤剪伤烧伤治疗前后对比
图11-13为3周后外用西药组合物乳膏剂组(成纤维细胞明显减少、细胞核排列整齐)、自然愈合对照组(成纤维细胞较多核大密集、排列紊乱)和阳性药物对照组(成纤维细胞减少明显、细胞核排列整齐)成纤维细胞表达的对比(×200)
具体实施方式
外用西药组合物乳膏剂的制备：
乳膏剂由下列成分重量百分比组成，乙酰水杨酸5％、卡托普利10％。芝麻油5.0％、十六醇10.0％、白凡士林8.0％、聚乙二醇单硬脂酸脂2.0％、Polyoxy(23)鲸蜡基醚2.0％、Polyoxy(9)月桂基醚2.8％、丙二醇12.0％、对羟基苯甲酸甲酯0.1％、尼泊金丙酯0.1％、纯净水43％。制作方法：在加热搅拌条件下首先把卡托普利溶解于十六醇、丙二醇得A液；乙酰水杨酸在加热搅拌条件下溶解于80℃纯净水中得B液；然后A液与B液相混合，再加入Polyoxy(23)鲸蜡基醚、Polyoxy(9)月桂基醚、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金丙酯、聚乙二醇单硬脂酸脂、白凡士林和芝麻油即得到乳膏剂。
实验例
将上述实施方案制得的外用西药组合物乳膏剂对不同病例和小白鼠 实施所得结果如下：
实施例1创伤和烧伤瘢痕患者的临床治疗
实验对象选择有瘢痕的患者62例，其中普通外科手术后36例、外伤16例和烧伤后10例。男46例、女16例，年龄14-50岁。瘢痕部位分别为面部、颈部、胸面、腹部和上下肢。
试验方法62例患者随机分为试验组32例，积雪苷软膏组30例。试验组患者的瘢痕部位用5％乙酰水杨酸和10％卡托普利外用西药组合物乳膏剂涂抹伤口，积雪苷软膏组患者的瘢痕部位用积雪苷软膏涂抹伤口，两组伤口涂抹3次/天，每次6-100mg/cm2，隔日生理盐水清洗伤口1次，连用4周-12周，每2周观察记录伤口愈合情况。
疗效评价标准治愈：瘙痒疼痛消失，疤痕完全软化变平或体积缩小，皮肤色泽恢复正常，3个月无复发；显效：瘙痒疼痛消失或显著减轻，60％-70％疤痕软化变平，皮肤色泽变淡，3个月内无复发；无效：偶有瘙痒，瘢痕体积缩小＜30％，甚至增加，质地明显无变化，皮肤色泽暗红，治疗后无变化。
治疗结果：表1两组患者临床疗效比较[n(％)]
注：▲P与积雪苷组组比较＜0.05；**P与积雪苷组比较＜0.01。
①经统计学处理临床疗效总有效率试验组与积雪苷软膏组比较有差异(P＜0.05)；②平均治愈时间试验组与积雪苷软膏组比较有显著差异(P＜0.01)；③试验组和积雪苷软膏组患者在使用过程中未发生皮肤过敏反应及其他不良反应，典型病例如图1-2。
实验结论5％乙酰水杨酸和10％卡托普利外用西药组合物乳膏剂可以 促进各种皮肤瘢痕恢复成正常皮肤组织结构和弹性。
实施例2小白鼠皮肤剪伤和烧伤实验
实验动物：清洁级雄性昆明小鼠18-22g。
试验分组随机分为4组，试验A1组(剪伤组)、试验A2组(烧伤组)、自然愈合对照组(B组)、阳性药物对照组(C组、积雪苷软膏组)，每组各10只。
试验方法试验A1组、试验A2组、自然愈合对照组和阳性药物对照组各小鼠在乙醚麻醉下，试验A1组用手术剪在小鼠背部剪除5×5cm大小皮肤。试验A2组用热铁(1.5cm×1.5cm，100℃，5秒)在小鼠背部烧伤5×5cm大小皮肤。自然愈合对照组、阳性药物对照组，两组各烧伤和剪伤5只小鼠。试验组A1和A2小鼠伤口用5％乙酰水杨酸和10％卡托普利外用西药组合物乳膏剂，自然愈合对照组伤口外用生理盐水，阳性药物对照组伤口外涂积雪苷软膏(商品名：肤康软膏，上海医药工业研究院亚东药业公司宝山药厂生产，批准文号：国药准字H20053708)，各组小鼠涂抹伤口3次/天，隔日生理盐水清洗伤口1次，连用3周，3周实验结束后观察伤口愈合情况和取材作病理切片。
实验结果①肉眼和组织学观察评估伤口愈合：自然愈合对照组瘢痕块颜色较红，质地较硬，瘢痕高出皮肤平面或凹陷形成干性溃疡，增生范围未超出原伤口创缘，如图3-6。试验A1组(剪伤组)、试验A2组(烧伤组)和阳性药物对照组皮肤颜色淡或无，质软，愈合皮肤与正常皮肤平面一致，如图7-10；②苏木精-伊红染色显示，试验组：真皮层变薄，成纤维细胞数量较少，成纤维细胞散在、核较小，胶原纤维密度下降，胶原纤维排列规则，无胶原结节或者胶原结节不明显，如图11。自然愈合对照组：真皮层较厚，毛细血管增生明显，纤维细胞数量很多、成纤维细胞密集、核大，胶原纤维旋涡状，胶原纤维排列不规则，形成胶原结节，如图12。阳性药物对照组：真皮层变薄， 成纤维细胞数量较少，成纤维细胞散在、核较小，胶原纤维密度下降，胶原纤维排列规则，无胶原结节或者胶原结节不明显，如图13；③试验组明显抑制皮肤成纤维细胞增殖及降低胶原纤维的含量，与自然愈合对照组相比有显著性差异(P＜0.01)，与阳性药物对照组相比有差异(P＜0.05)。④试验组小鼠皮肤愈合时间平均13天，阳性药物对照组小鼠皮肤愈合时间平均21天。试验组与自然愈合对照组相比差异显著(P＜0.01)，试验组与阳性药物对照组相比有差异(P＜0.05)。
实验结论：5％乙酰水杨酸和10％卡托普利外用西药组合物乳膏剂明显抑制成纤维细胞增殖及降低胶原纤维的含量，促进皮肤生长和愈合；5％乙酰水杨酸和10％卡托普利外用西药组合物乳膏的疗效优于积雪苷软膏。
实施例3瘢痕和瘢痕瘤引起炎症、瘙痒和疼痛的治疗
实验对象选择有瘢痕引起炎症、瘙痒和疼痛的患者60例，其中外科手术后38例、外伤后14例和烧伤后8例。男44例、女16例，年龄18-50岁。瘢痕部位分别为面部、颈部、胸部、腹部和上下肢。
试验方法60例患者随机分为试验组30例，积雪苷软膏组30例。试验组患者的瘢痕部位用5％乙酰水杨酸和10％卡托普利外用西药组合物乳膏剂涂抹伤口，积雪苷软膏组患者的瘢痕部位用积雪苷软膏涂抹伤口，两组伤口涂抹3次/天，每次6-100mg/cm2，隔日生理盐水清洗伤口1次，连用4周-12周，每2周观察记录伤口愈合情况。
疗效评价标准瘢痕症状值的观测在治疗前后对患者进行瘢痕症状值评分，根据瘢痕症状值数字等级量表对患者测定：分红肿、瘙痒和疼痛三级，每级又分轻(1级)中(2级)重(3级)次级。1-9级为治愈(红肿消失、瘙痒消失、疼痛消失、皮肤色泽恢复正常)；10-18级为为显效(红肿减轻、瘙痒减轻、疼 痛减轻、皮肤色泽变淡)；19-27级为为无效(红肿、瘙痒、疼痛、皮肤色泽治疗后无变化)。
治疗结果：表2瘢痕和瘢痕瘤症状的治疗比较
注：*P与积雪苷组组比较＜0.05；▲P与积雪苷组比较＜0.05；
**P与积雪苷组比较＜0.01。
①经统计学处理临床疗效和有效率试验组与积雪苷软膏组比较有差异(P＜0.05)；②平均治愈时间试验组与积雪苷软膏组比较有显著差异(P＜0.01)；③试验组和积雪苷软膏组患者在使用过程中未发生皮肤过敏反应及其他不良反应。
实验结论5％乙酰水杨酸和10％卡托普利外用西药组合物乳膏剂具有抗炎、止痒和止痛作用。
以上实施仅用于阐述本发明的优选实施方式，而本发明的保护范围并非局限于以下实施方式，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
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