近年来,晚期NSCLC的治疗取得了重大的进展,引领了治疗模式的不断变革。近日,《JAMA Oncology》特邀耶鲁癌症中心的Roy S. Herbst教授撰文,总结晚期NSCLC新进展,并梳理“2018晚期NSCLC管理新模式”。
2018晚期NSCLC管理模式
对于新诊断的晚期NSCLC,首先应明确患者的组织学类型:非鳞癌或鳞癌。对于非鳞癌NSCLC患者,靶向治疗是重要的手段,因此,相应的基因检测不可或缺。目前推荐必须进行检测的基因包括:EGFR,ALK,ROS1,MET和BRAF。很多癌症中心已经开始采用更广泛的基因panel检测,这一检测模式可以发现相对罕见但潜在可靶向的基因变异,预计将很快发展为临床常规。
EGFR突变的患者
多见于腺癌,非吸烟女性,约占所有NSCLC的15%(来自西方人群的统计数据)。目前,厄洛替尼,吉非替尼和阿法替尼已经获批用于EGFR突变患者的一线治疗,在与标准化疗头对头比较的III期研究中,EGFR TKI显著延长患者的PFS。然而,大多数的患者在治疗9-11个月后会发生耐药,最常见的耐药机制为EGFR exon20 T790M突变,约占耐药患者的一半。对于这些患者,二线使用奥希替尼可以显著延长PFS,降低中枢神经系统(CNS)转移风险。近期,III期FLAURA研究结果显示,在合并EGFR常见突变的患者中,奥希替尼对比厄洛替尼或吉非替尼用于一线治疗,可以进一步显著延长PFS。然而,目前OS数据尚未成熟。目前,可考虑使用奥希替尼一线治疗EGFR突变患者,尤其是合并CNS转移的患者。
ALK重排的患者
ALK重排在肺腺癌患者中的发生率约为5%,多见于年轻,轻度吸烟或非吸烟患者。克唑替尼是第一个获批用于ALK阳性患者的靶向药物。对于ALK阳性患者的一线治疗,虽然克唑替尼仍然是推荐的一线用药,但近期发布的J-ALEX研究显示,alectinib对于克唑替尼用于既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期NSCLC患者,可以显著改善PFS,且alectinib显示出更好的CNS穿透性。对于一线接受克唑替尼治疗后耐药的患者,可选用brigatinib或aletinib用于二线治疗,这两个药相比于另一获批的二线用药(ceritinib),可以更好的穿透血脑屏障。
虽然目前靶向治疗的发展迅速,且研究结果令人兴奋,但大多数患者最终都会出现耐药。此外,目前非鳞癌患者中最常见的KRAS突变仍然缺乏有效的靶向药物。其他的一些少见突变,如ROS1,MET,RET和ERBB2/HER2和NTRK融合,这些驱动基因比较罕见,但临床常规检测非常有必要,因为已经有高效的靶向治疗药物。
对于驱动基因阴性的非鳞NSCLC,靶向治疗进展的驱动基因阳性患者,以及鳞癌患者,治疗选择包括免疫检查点抑制剂和含铂双药化疗。鳞癌患者中虽然也发现一些驱动基因,如FGFR1,PDGFR和PIK3CA,但FDA没有获批相应的靶向治疗药物,因此携带这些驱动基因的患者,治疗模式与野生型人群相同。
推荐所有晚期肺癌患者,常规在基线时进行PD-L1表达检测。目前,已经有多个研究显示,肿瘤细胞或免疫细胞高表达PD-L1(IHC法检测)预示免疫检查点抑制剂治疗的疗效更好。此外,Pembrolizumab仅获批用于PD-L1表达>=50%,且EGFR/ALK阴性患者的一线治疗。目前,在耶鲁癌症中心,所有患者常规进行PD-L1检测。但对于EGFR突变或ALK重排的NSCLC,不推荐一线接受免疫检查点抑制剂治疗,因为这类患者的获益有限。对于PD-L1表达<50%的患者,一线治疗应该选用含铂双药化疗。对于非鳞癌患者,我们更倾向于选用培美曲塞铂类方案,虽然其疗效与紫杉醇或吉西他滨相当,但患者的耐受性更好。研究显示,在非鳞癌患者中,化疗联合贝伐珠单抗可以一定程度上改善特定人群的os,但对于年龄>75岁的患者,通常避免使用贝伐珠单抗,一方面因为患者没有获益,此外,毒副作用明显。鳞癌患者,我们通常选择铂类联合紫杉醇或吉西他滨,但合并外周神经病变的患者,应该避免选用紫衫类。
一线治疗进展后的患者,免疫检查点抑制剂单药治疗仍然是非常合适的二线治疗用药,相比于二线化疗,可以显著改善患者的OS。目前,PD-1抑制剂nivolumab,pembrolizumab和PD-L1抑制剂Atezolizumab对比多西他赛用于鳞癌和腺癌患者二线治疗均显示出生存获益。在我们癌症中心,3种药物均使用过,免疫相关的不良事件发生率,3个药物没有太大差别。总体而言,免疫检查点抑制剂用于不加选择的NSCLC患者,ORR约为20%。目前,一些研究正在探索联合用药物,如IO+IO,IO+化疗以期提高疗效。II期KEYNOTE-021研究显示,免疫检查点抑制剂联合化疗可以改善ORR。在这一随机,开放的II期研究中,123例初治的IIIB/IV期非鳞NSCLC患者随机分配接受卡铂培美曲塞联合或不联合Pembrolizumab治疗。主要研究终点为ORR,化疗联合Pembrolizumab组对比单纯化疗,显著提高ORR(55% vs 29%,95%CI:9%-42%;P=0.002)。目前,中位随访时间仅为10.9个月,两个治疗组未观察到OS的差异。值得一提的是,对于PD-L1表达<><>
另外值得一提的是,从患者诊断为晚期NSCLC开始到任何一次疾病进展,都应该考虑参加临床试验。同时,我们强烈推荐从患者诊断开始,就应该有姑息治疗团队的参与,这将有助于改善患者的总生存,并为其提高更好的支持治疗。
过去20年,晚期NSCLC的治疗取得了重大的进展。展望未来,随着我们对NSCLC生物学行为的进一步了解,将有助于我们更好的应用多学科手段来攻克肺癌。
Treatment of Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in 2018.
JAMA Oncol. Published online March 1, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5190
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