JACC state-of-the-art Review 专栏评论近期发表了《The Increasing Role of Rhythm Control in Patients With Atrial Fibrillation》，本文对该文章进行了解读。
与心房颤动（房颤）有关的高死亡率及发病率给患者和医疗服务带来沉重的负担。尽管既往房颤的管理更倾向于室率控制，但近年来更强调通过安全有效的节律控制手段（如抗心律失常药物和/或房颤导管消融）以减少不良心血管结局。
图片来源：JACC
越来越多的证据支持房颤患者的早期节律控制，但是目前的临床实践和指南尚未充分反映此变化。
早期节律控制可有效减少不可逆的心房重构，并预防高危患者的房颤相关死亡，心力衰竭及卒中的发生。且有可能阻止房颤进展，减少房颤症状。因而早期节律控制应当得到更广泛的使用及推广。
概述
房颤是目前成人最常见的心律失常，全球范围内约有 4,400 万的房颤/心房扑动（房扑）患者[1,2]。此外，许多未确诊的房颤患者通常可能在卒中、左心室功能障碍或偶然发现后才首次诊断房颤[3,4]。房颤与患者高死亡率及发病率有关，这给患者及医疗服务带来沉重的负担[2]。在 20 多年前进行的所谓「室率和节律控制比较」的随机对照研究后，房颤的治疗模式由预防房颤复发转变为室率控制[5-8]。但是近年来，越来越多的治疗集中在抗心律失常药物（AADs）及左心房消融术来恢复及维持房颤患者的窦性心律，有必要重新评估其对主要不良心血管结局的影响，如死亡，全身性栓塞或心力衰竭进展及房颤复发和生活质量。本文主要呈现更广泛采用房颤早期节律控制的理论基础和证据。
现阶段房颤管理策略
目前房颤的管理由 3 个主要部分组成，即 2020 年 ESC 房颤指南中提及的「ABC」方案，其中 A 代表了抗凝/卒中预防，B 代表了更好的症状管理，C 代表了优化心血管合并症和危险因素的管理[2]。
通常用于转复房颤和/或维持窦性心律的 AADs 为胺碘酮，多非利特，决奈达隆，氟卡尼，普罗帕酮及索他洛尔[2]。药物室率控制策略旨在房颤发作期间使用房室结阻滞剂来管理心室率，主要为 β-受体阻滞剂，非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，地高辛，偶尔使用胺碘酮[2]。
现有的节律控制及室率控制治疗的证据主要由以下几个研究作为支撑：PIAF 研究[9]，AFFIRM 研究[10]，RACE 研究[11]，AF-CHF 研究[12]，STAF 研究[13]，J-RHYTHM 研究[14]。在这些比较研究中，重点的终点事件在节律控制和室率控制之间几乎没有显著差异，但 META 分析显示简单的室率控制可以减少住院率[10,12]。因此治疗策略默认优先室率控制而非节律控制。但是接受节律控制治疗的患者，其窦性心律维持时间较接受室率控制治疗的患者更长[12,14]，这个结果并不足以为奇。
与一般人群相比，房颤患者的生活质量明显降低。然而生活质量并不经常在节律控制与室率控制的对比性研究中评估。在 RECORD-AF 研究[15]、CABANA 研究[16]及大型真实世界的 ESC-EHRA EORP-AF 研究中[17]，均可以见到与室率控制相比，节律控制患者生活质量有所获益。
基于研究证据，一种新的治疗模式出现了，即为多数患者提供室率控制治疗，对仍有较多房颤症状的患者使用节律控制（图 1）[18]。在临床应用中及 ESC[2]、AHA/ACC/HRS 房颤指南[19,20]中，节律控制被作为辅助室率控制以改善症状，或者是针对需要通过节律控制获益的特定亚组而被使用（图 2）。
图 1：房颤联合抗凝治疗流程
图 2：非永久性房颤患者节律管理指南建议-有利于节律控制策略的因素
节律控制中的 AADs 治疗的使用
房颤的药物治疗近年来进展显著，AADs 治疗已经成为房颤临床管理的基础[21]。维持窦性心律本身与降低心血管事件和死亡相关。与未行节律控制治疗相比，节律控制成倍延长窦性心律维持时间。RCT 研究中，节律控制维持窦性心律的比例一般在 36%～83% 之间，而室率控制仅能达到 10%～61%[10-12,22,23,24]。尽管节律维持窦性心律的疗效确切，但是大量 RCT 研究，系统评级以及 META 分析均提示在全因死亡、心血管死亡、卒中、心力衰竭及其他心血管合并症方面，节律控制和室率控制两种治疗策略之间没有显著差异[5-8,25]。早期一些 META 分析发现室率控制有减少死亡、卒中及住院风险的趋势，可能受到以下因素影响：研究时间较早、缺乏安全有效的治疗、样本量小、抗凝不充分以及 AADs 剂量过高或过低可能引起的疗效欠佳或致心律失常作用。
在上世纪 90 年代，AADs 最初的使用热情，因为合并心肌梗死，左室功能异常及室性异位节律的这类患者在 CAST 研究[26]，CAST II 研究[27]，SWORD 研究[28]及 ALIVE 研究[29]中的超额死亡率而被抑制，但这个很有可能与 AADs 的致心律失常或负性肌力作用有关。由此，在 21 世纪早期 AADs 在针对房颤患者的节律控制方面做了改进，增强了其心房的特异性[23,30-33]。
与此同时，心血管合并症的管理同样经历了巨大的变化。这些改变通过改善患者血流动力学状态，血凝状态及电生理环境直接或间接的减少了房颤的发生，也可能提升了房颤的管理及节律控制治疗的成功率及安全性。
在这种新的背景下发展起来的现代的管理疗法包括左房消融及 AAD-决奈达隆[34]。研究证实决奈达隆可有效的维持房颤患者的窦性心律[35]。尽管减少房颤复发的疗效不及胺碘酮，但决奈达隆拥有更好的安全性，因此在多种患者人群的节律管理指南中被推荐作为一线治疗选择[2,36]。
节律控制中的房颤消融治疗的使用
在 20 世纪末，消融得到了快速的发展，由一项实验性手术发展成为众多指南推荐的房颤重要治疗方案[2,19,20,37]。虽然消融由于其复杂的介入性质常伴有前期并发症，这会对周围器官及结构造成附带损害，但近年来在经验丰富的中心由于技术的改进，并发症的发生率正在下降[38,39]。此外，消融治疗在窦性心律维持方面疗效优于 AADs。
在 RAAFT[40]及 RAAFT-2[41]研究中，消融组中房颤复发患者数显著少于 AADs 治疗组（13% VS 63%，55% VS 72%）。在长期的 MANTRA-PAF 研究中，纳入了未接受 AADs 治疗的症状性阵发性房颤患者，随机分为射频消融治疗及 AADs 治疗。尽管经过 24 个月的随访，两组间在累积的房颤负荷（主要终点）方面没有显著的差异，但在 24 个月时，消融组的房颤负荷低于 AADs 组（P = 0.007）。此外，在 24 个月时，相比于 AADs 组，消融组无房颤复发的患者更多（85% VS 71%，P = 0.004），消融组无症状的患者更多（93% VS 84%，P = 0.01）[42]。
在 CABANA 研究中[43]，由死亡、致残性卒中、严重出血事件或心脏骤停组成的复合终点在消融治疗组及药物治疗组间并无差异。与药物治疗相比，房颤消融与较低的房颤复发风险相关[44,45]（1 年随访时，药物治疗组为 58%，房颤消融组为 37%；3 年随访时，药物治疗组为 69%，房颤消融组为 50%），其结论与其他消融试验结论一致。所以，CABANA 研究[45]证实对于房颤合并心血管合并症的人群，房颤消融在预防房颤复发方面效果优于 AADs 治疗。
EARLY-AF 研究[46]、CRYO-First 研究[47]、STOP-AF 研究[48]均证实房颤消融治疗与 AADs 治疗安全性相当，且维持窦性心律效果优于 AADs 治疗，对于症状性房颤患者可作为节律控制的一线治疗方案。尽管每项独立的研究规模相对较小，但整体结论消融治疗比药物治疗展示出明确的临床获益，尤其是合并有充血性心力衰竭的患者，可显著减少患者的死亡率，卒中及住院率。
早期节律控制的新证据
尽管 AAD 的发展很大程度上聚焦在消除房颤，但安全性也仍是一个重大问题。当某种药物仅作为抗房性心律失常开发时，有必要设计 RCT 研究明确其在房颤患者中应用的安全性以及针对主要心血管结局的潜在有效性。
ATHENA 研究[34]是房颤抗心律失常药物治疗最大型的 RCT 研究，旨在评估房颤患者使用决奈达隆的效果。4,628 名有额外死亡危险因素的房颤患者被随机分配至决奈达隆组（400 mg BID）或安慰剂组，平均随访时间为 21 ± 5 个月。主要终点是首次因心血管事件住院或死亡的复合终点。研究证实决奈达隆可显著降低主要终点发生风险，同时与对照组相比，可以减少心血管死亡发生（次要终点）。ATHENA 研究[34]证实早期节律控制比依赖于室率控制的常规治疗有着更好的心血管事件结局，同样也证实了决奈达隆对于 ATNENA 研究的入选人群是一种安全的治疗选择。一项观察性研究证实了在心血管事件住院率，心血管住院/全因死亡的复合终点以及室性心律失常的发生率上，决奈达隆均优于其他 AADs[49,50]。
EAST-AFNET 4 研究[22]共纳入 2,789 例患者，其中 1,395 例接受早期节律控制治疗（房颤诊断 ≤ 1 年的患者在常规治疗基础上行节律控制，包括抗心律失常药或导管消融），1,394 例接受常规治疗（抗凝、室率控制，仅室率控制后仍有症状的患者接受节律控制），比较两种治疗策略的心血管事件差异，结果与常规治疗相比，早期节律控制组的主要终点事件（心血管死亡、卒中和因心力衰竭加重或急性冠脉综合征住院的复合终点）发生率较常规治疗组降低 21%（P = 0.005）。其中，早期节律控制组各项主要终点事件的发生率均低于常规治疗组，但二者之间次要终点事件（每年住院天数）并无明显差异[22]。
最近 EAST-AFNET 4 研究[51]的一项亚组分析，分析了合并心力衰竭的患者的心血管事件发生率（尤其是射血分数保留型心力衰竭患者），结果显示主要终点在早期节律控制组比常规治疗组发生率降低。对于有无症状的患者而言，EAST-AFNET 4 研究进行了事后分析[52]，结果显示无论有无症状，房颤患者早期节律控制均有获益。
和 PIAF 研究，AFFIRM 研究及 RACE 研究结论一样，在 EAST-AFNET 4 研究[22]中，早期节律控制组及常规治疗组的生活质量分数并无差异，但早期节律控制组的卒中事件发生率较常规治疗组低。这有可能得益于在 EAST-AFNET 4 研究中胺碘酮及决奈达隆的使用，以及对于结构性心脏病患者 AADs 治疗失败后房颤消融的使用[53]。
整体来看，早期节律控制的获益体现在药物治疗及消融质量两个方面，对初发房颤患者疗效显著[37]。纵观药物治疗，决奈达隆在节律控制方面及非永久性房颤患者不良心血管结局事件中有最广泛的研究证据，尤其是在 ATHENA 研究，研究的一项基于房颤病史的事后分析显示，相比病史较长（≥ 24 个月）的患者，决奈达隆的治疗获益在病史较短（＜ 3 个月）和中度（3 个月到 24 个月）患者更显著[35,54]。但不应在永久性房颤患者、射血分数降低的心力衰竭患者或近期失代偿性或住院的心力衰竭患者中使用。
ATTEST 研究[55]显示，早期消融在延缓阵发性房颤进展为持续性房颤方面，其效果优于单纯的 AADs 治疗，在 1 年的随访中效果显著，并能持续超过 3 年。未来的研究需要充分评估是否早期节律控制对房颤进展的延缓是持久的。
虽然左房导管消融可能是最佳的治疗选择，但这并不适用于所有人。AADs 治疗需进一步发展，导管消融治疗需进一步简化，这样才能提升节律控制的临床价值。仍需要继续探寻更加有效且安全的 AADs，如小电导钙激活型钾通道抑制剂（SK），内向钾通道相关的酸敏感型 K 钾通道抑制剂（TASK-1），慢钠通道抑制和多通道抑制剂等，以及替代消融方法如脉冲电场消融或电穿孔等[56-61]。
在真实世界的临床实践中，很多患者因为早期房颤通常无症状而耽误了治疗的最佳起始时机。移动医疗设备，例如智能手表，智能手机对心室率的监测可以提升房颤的检出率。这样可以使得更多的房颤患者早发现，尽就诊，早治疗。
总结
近期的研究结果令人鼓舞，节律控制在房颤的早期阶段是一种重要策略，这可能是减少患者及房颤治疗负担的一个重要的步骤（图 3）[18]。所以，对于新诊断房颤的患者提供早期节律控制的模式转变正在起步（图 4），但目前尚未体现在指南中。当然，并不是室率控制就会失去其重要性，对于无法耐受节律控制，或节律控制效果不佳的患者来说，室率控制是其最终的治疗策略。
图 3：房颤的节律管理与心房心肌病/心房重构的潜在进展
图 4：房颤节律管理的发展总结
对房颤的早期干预可有效减少不可逆转的结构性心房心肌病，难以处理的症状以及卒中。节律控制在较晚期房颤患者中仍然扮演着重要的角色。对于房颤合并心力衰竭的患者来说，因为优化药物治疗策略的挑战，导管消融比 AADs 更适合这类患者人群。
现阶段，对于房颤患者，因为恢复和维持窦性心律的显著获益，使其已经成为了房颤治疗方面的一个重要目标。这种改变得益于目前 AADs 比既往的药物有着更佳的安全性，以及消融治疗不仅仅减少甚至几乎消除了房颤的复发[2]。
为了减少房颤负荷，为了阻止房颤进展，为了减轻房颤患者症状，为了减少强制性的抗凝治疗，节律控制应得到更为广泛的应用及推广。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
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