【摘要】 偏头痛是临床常见的神经系统疾病，全球患病率约15%，疾病负担沉重。卵圆孔未闭是最常见的先天性心脏异常，也是导致右向左分流的最主要原因。卵圆孔未闭与偏头痛尤其是有先兆偏头痛之间存在双向关系，二者共病率显著高于普通人群。其病理生理学机制尚不明确，目前认为反常栓塞和血管活性物质可能是二者共病的基础。经导管卵圆孔未闭封堵术可以减少头痛发作频率和持续时间，但其有效性尚存争议。有先兆偏头痛、应用抗血小板药物、大量右向左分流、共病缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者可能更易从经导管卵圆孔未闭封堵术中获益。未来尚待更多多中心、前瞻性、双盲、随机、对照临床试验明确经导管卵圆孔未闭封堵术对偏头痛预防治疗的远期疗效和预测因素，为临床选择行经导管卵圆孔未闭封堵术的适宜患者提供依据。
偏头痛是临床常见的神经血管调节功能异常性疾病，年患病率约15%，目前全球约有10亿例患者[1]。好发于女性，女性与男性比例为3∶1，高峰发病年龄35 ~ 39岁[2]。根据2016全球疾病负担(GBD2016)调查数据，偏头痛是导致失能的第2位病因，仅次于腰背痛[3]。偏头痛导致的残疾所致的健康寿命损失年(YLD)高达4510万人年，占全球疾病负担的5.6%，超过其他神经系统疾病导致失能的总和[3]。近年随着偏头痛发病机制研究的深入，越来越多证据显示偏头痛与卵圆孔未闭(PFO)的共病率显著高于普通人群，部分偏头痛患者行经导管卵圆孔未闭封堵术后头痛症状显著缓解，而部分患者术后则无明显改善甚至恶化。本文拟就偏头痛与卵圆孔未闭之间的关系以及经导管卵圆孔未闭封堵术对偏头痛的影响进行简要综述。
一、卵圆孔及卵圆孔未闭
卵圆孔(foramen ovale)位于心脏房间隔，是存在于胎儿期的正常结构。卵圆孔作为连通左心房与右心房的开放性生理通道，胎儿期脐静脉血不经过肺循环自右心房直接流入左心房；出生后随着脐带血循环的中断以及自主呼吸肺循环的建立，卵圆孔逐渐闭合。在正常情况下，卵圆孔一般于出生后5 ~ 7个月完全闭合；如果3岁后卵圆孔仍未闭合则诊断为卵圆孔未闭[4]。卵圆孔未闭是最常见的先天性心脏异常，据不同检查方法普通人群的患病率为14.7% ~ 31.3%[5]。未闭的卵圆孔长度为3 ~ 18 mm、平均8 mm，宽度为1 ~ 19 mm、平均4.9 mm，二者均随年龄的增长而增大[6]。卵圆孔未闭是导致心脏右向左分流(RLS)的最常见原因。右向左分流致反常栓塞(paradoxical embolism)是隐源性卒中(CS)的常见原因，指源于静脉系统的血栓通过心脏或肺脏自右向左分流进入左心系统，导致体循环栓塞，除脑梗死外，还可以导致心肌梗死、胃肠道缺血、肾脏梗死和外周动脉栓塞等[7]。有文献报道，约5% 的缺血性卒中系卵圆孔未闭所致[8]，有40% ~ 56% 的隐源性卒中存在卵圆孔未闭[9]。2020年，Elgendy等[8]新提出“卵圆孔未闭相关卒中”概念，提示卵圆孔未闭可能是导致隐源性卒中的重要病理生理学机制。临床检查和诊断卵圆孔未闭主要依靠超声，包括经食管超声心动图(TEE)和经食管对比增强超声心动图(cTEE)、经胸超声心动图(TTE)和经胸对比增强超声心动图(cTTE)、对比增强经颅多普勒超声(cTCD，又称经颅多普勒超声发泡试验)[10-11]。其中，TEE/cTEE可以清晰显示房间隔结构，观察卵圆孔未闭的形态、大小、开口部位等，区分右向左分流的不同来源，是目前的诊断“金标准”，但该方法需将探头置入食管，属半侵入性操作，技术难度较高，且操作过程中需患者保持镇静，不利于Valsalva试验，易造成假阴性结果。与尸体解剖、心脏手术和心导管检查相比，cTEE的加权灵敏度为89.2%、特异度为91.4%[12]。TTE/cTTE和cTCD均属无创性操作，操作简便，费用较低，且患者耐受性更佳，可用于卵圆孔未闭的初步筛查。与cTEE相比，cTCD的灵敏度为94%、特异度为92%，cTTE的灵敏度仅88%、特异度仅82% [12]；与cTCD相比，cTTE在量化分流程度方面更准确，特异性更佳，但TTE/cTTE易受肥胖、肺部气体过多等因素的干扰；而cTCD主要用于评估右向左分流，无法区分右向左分流的来源，不能直接诊断卵圆孔未闭。Meta分析显示，与cTTE相比，cTCD的灵敏度更高(96.1% 对45.1%)，但特异度较低(92.4% 对99.6%)，总体诊断率更准确(曲线下面积0.98对0.86，P < 0.001)[13]。
二、卵圆孔未闭与偏头痛高度共病
卵圆孔未闭与多种疾病相关，除隐源性卒中外，还包括斜卧呼吸- 直立性低氧血症综合征(POS)、减压病、冠状动脉栓塞、睡眠呼吸暂停综合征(SAHS)等。卵圆孔未闭与偏头痛之间的关系以及经导管卵圆孔未闭封堵术对偏头痛的影响一直是近20余年争论的焦点[4]。1998年，Del Sette等[14]首次提出偏头痛与卵圆孔未闭具有相关性，他们纳入44例有先兆偏头痛(MA)患者、73例无偏头痛的局灶性缺血性卒中患者以及50例无脑血管病和偏头痛病史的健康对照者，均行cTCD检查，发现40.91%(18/44)有先兆偏头痛患者和16%(8/50)健康对照者存在右向左分流，有先兆偏头痛患者右向左分流发生率高于健康对照者(P < 0.005)。随后，多项观察研究[15-16]和至少两项基于人群的研究[17-18]进一步验证卵圆孔未闭与偏头痛之间的双向关系。病例对照研究或病例系列研究显示，卵圆孔未闭患者偏头痛患病率为16% ~ 64%，高于普通人群，其中有先兆偏头痛患病率为13% ~ 80%、无先兆偏头痛(MO)为11% ~ 39%；偏头痛患者卵圆孔未闭患病率为15% ~ 90%，亦显著高于普通人群[15]。然而两项基于人群的研究并未发现偏头痛与非偏头痛患者、有先兆与无先兆偏头痛患者卵圆孔未闭患病率存在显著差异[17-18]。上述研究提示，一方面卵圆孔未闭患者偏头痛患病率增加，尤其是有先兆偏头痛患者；另一方面无论有先兆偏头痛还是无先兆偏头痛患者卵圆孔未闭患病率均增加，二者存在高度共病性。然而各项研究之间存在较高的异质性，结论尚有不一致之处，二者的相关性有待进一步验证。
三、卵圆孔未闭合并偏头痛的潜在机制
卵圆孔未闭合并偏头痛的潜在病理生理学机制主要有以下两种假说，一是静脉微血栓反常栓塞假说，一是血管活性物质假说[19]，两种学说均认为卵圆孔未闭相关事件可导致三叉神经-脑血管系统激活，从而引发偏头痛。(1)静脉微血栓反常栓塞假说：该假说认为卵圆孔未闭引起的右向左分流可以导致静脉系统微血栓经未闭合的卵圆孔自右心房直接进入左心房，进入体循环和脑循环，诱发或加重皮质扩散性抑制(CSD)的扩散，触发有先兆偏头痛发作。皮质扩散性抑制是一种发生于神经元和神经胶质细胞缓慢传播的去极化波，其传播速度为2 ~ 6 mm/min，导致长达30分钟的皮质活动抑制，与先兆的发生发展过程相吻合。目前认为，皮质扩散性抑制是偏头痛先兆的始动机制[20]。Nozari等[21]采用动物模型成功模拟微栓塞诱发皮质扩散性抑制，进而验证微栓塞与偏头痛先兆的关联机制，他们分别将空气微栓子或微粒(聚苯乙烯微球或胆固醇晶体)注入小鼠颈动脉循环，模拟短暂性颈动脉微栓塞，结果显示，空气微栓子可以完全成功诱发皮质扩散性抑制(6/6只)，聚苯乙烯微球的诱发率为8/16只，胆固醇晶体为8/12只；进一步脑血流量(CBF)激光散斑血流成像技术(LSF)显示，皮质扩散性抑制的发生可能是微栓塞引起的脑血流量减少、脑低灌注所致。Wilmshurst等[22]的临床研究针对200例接受减压病治疗的潜水员，发现右向左分流较严重的患者潜水过程中释放静脉气泡时，其潜水后有先兆偏头痛患病率增加，表明右向左分流可能在有先兆偏头痛的病因学中发挥作用，其机制与反常气体栓塞有关。(2)血管活性物质假说：该假说认为血管活性物质如5-羟色胺(5-HT)等通常在肺部经由单胺氧化酶(MAO)清除，卵圆孔未闭引起的右向左分流可导致血管活性物质不经肺循环代谢，而直接经未闭合的卵圆孔进入体循环，从而引发偏头痛[23]。目前尚缺乏可信的证据，主要基于临床推论。例如，某些导致脑组织5-羟色胺水平升高的疾病与偏头痛的高患病率相关，如遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)[24]、二尖瓣脱垂[25]等；偏头痛以女性多见，月经期更易发作，推测可能与卵巢、子宫或肝脏合成前列腺素或糖皮质激素触发偏头痛有关，绝经期或卵巢切除术后偏头痛发病率降低也支持这一假说。
四、经导管卵圆孔未闭封堵术对卵圆孔未闭合并偏头痛的作用
经导管卵圆孔未闭封堵术以导管技术为基础，将封堵器植入病变部位以完成卵圆孔的封堵，是目前临床治疗卵圆孔未闭的主要方法。1992年，Bridges等[26]首次报告经导管卵圆孔未闭封堵术的有效性和安全性，共35例存在右向左分流和反常栓塞(主要为脑卒中)的卵圆孔未闭患者经导管卵圆孔未闭封堵术治疗后均无并发症，安全性良好，且术后随访8.4个月无脑卒中复发，疗效较好，该项研究随即引起学术界的广泛关注。随着心脏介入技术的发展，经导管卵圆孔未闭封堵术也得到快速发展，成为安全、高效的卵圆孔未闭治疗方法。目前，包括中国[4]在内的多个国家指南均推荐经导管卵圆孔未闭封堵术作为中等至大量右向左分流、有缺血性卒中病史的成年卵圆孔未闭患者的一线治疗方法。鉴于偏头痛与卵圆孔未闭的高度关联性，多数学者尝试采用经导管卵圆孔未闭封堵术预防与治疗卵圆孔未闭合并偏头痛。Wilmshurst等[27]于2000年首次报告经导管卵圆孔未闭封堵术对偏头痛的影响，共纳入32例卵圆孔未闭患者和5例房间隔缺损患者，其中21例(56.76%)存在偏头痛，术后长期随访，21例偏头痛患者中10例未再发作，8例发作频率减少、程度减轻，3例无明显变化，表明经导管卵圆孔未闭封堵术可减少头痛发作频率和严重程度，甚至终止发作。虽然所有患者术后6个月均常规服用阿司匹林，不能排除药物作用的影响，但该项研究仍为偏头痛的治疗提出了新的思路。此后20余年，国内外发表了大量临床研究探讨经导管卵圆孔未闭封堵术对偏头痛的疗效，但尚未取得一致性结论。
迄今为止，国外已发表超过20项病例系列研究，所纳入病例数超过900例，有14%~85% 的偏头痛患者行经导管卵圆孔未闭封堵术后发作终止，其中有先兆偏头痛患者发作终止比例高于无先兆偏头痛患者(25% ~ 85% 对14% ~ 50%)[28]。我国学者也进行了病例系列研究，西安交通大学第一附属医院进行的前瞻性病例随访研究共纳入134例偏头痛合并卵圆孔未闭且存在大量右向左分流的患者，头痛发作≥ 2次/月、至少2种预防性药物治疗失败，均行经导管卵圆孔未闭封堵术，终点事件为术后3、6和12个月临床结局，包括头痛发作频率和持续时间、头痛影响测验-6(HIT-6)评分和视觉模拟评分(VAS)，其结果显示，术后头痛症状逐渐改善，44例(32.84%)术后3个月头痛症状完全缓解，54例(40.30%)术后12个月头痛症状完全缓解；术后3、6和12个月头痛发作频率和持续时间、HIT-6和VAS评分均较术前显著降低(P < 0.001)[29]。
多项非随机对照临床试验也得出类似结论，与不治疗或仅药物治疗的对照组相比，经导管卵圆孔未闭封堵术组头痛缓解和发作终止比例更高[28]。EASTFORM(Effectiveness and Safety of Transcatheter Patent Foramen Ovale Closure for Migraine)试验是在中国人群中进行的评估经导管卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛有效性和安全性的非随机对照临床试验，纳入241例存在中等至大量右向左分流的卵圆孔未闭合并偏头痛患者，根据患者意愿选择接受(125例)或拒绝(116例)经导管卵圆孔未闭封堵术，术后1个月18% 患者出现轻度心悸、4.9% 出现胸部不适感、3.3% 出现无力、1.6% 出现呼吸困难，心电图检查无异常，至术后6个月大部分不良反应消失；术后随访12个月，经导管卵圆孔未闭封堵术组HIT-6评分较对照组显著降低(- 16.35对- 5.59，P < 0.001)，表明经导管卵圆孔未闭封堵术可以安全、有效地改善头痛症状[30]。He等[31]的非随机对照临床试验探讨经导管卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛的长期疗效，共纳入192例存在中等至大量右向左分流的卵圆孔未闭合并偏头痛患者，接受(91例)或未接受(101例)经导管卵圆孔未闭封堵术，随访5年，结果显示，经导管卵圆孔未闭封堵术组HIT-6评分低于对照组(P < 0.001)，尤以 < 45岁患者长期疗效更显著。Meier等[32]对201例行经导管卵圆孔未闭封堵术的隐源性卒中患者进行长达10年的随访，术前有46例(22.89%)存在偏头痛，术后随访期间仅5例(2.49%)仍存在偏头痛；约89.13%(41/46)术后头痛症状明显改善并持续至随访结束。
虽然已有多项研究表明经导管卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛安全、有效，但多为单中心、小样本、非随机对照试验，未设置盲法、未随机分组或未设置对照组。迄今完成的3项经导管卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛的随机对照临床试验，分别为MIST (Migraine Intervention with STARFlex® Technology) 试验[33]、PRIMA(Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in Migraine with Aura)研究[34]和PREMIUM(Prospective, Randomized Investigation to Evaluate Incidence of Headache Reduction in Subjects with Migraine and Patent Foramen Ovale Using the AMPLATZER PFO Occluder to Medical Management)研究[35]，以及一项经导管卵圆孔未闭封堵术预防脑卒中复发的CLOSE - MIG试验(the Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence trial)[36]。然而遗憾的是，这4项随机对照试验均未达到预先设定的主要终点事件(发作终止或显著减少)，无法支持经导管卵圆孔未闭封堵术对偏头痛治疗的有效性。其中，PRIMA和PREMIUM研究在次要终点事件上显示出经导管卵圆孔未闭封堵术可能获益。(1)MIST试验：是首项评估经导管卵圆孔未闭封堵术对偏头痛疗效的随机对照试验，采用随机、双盲、假手术对照设计，共纳入147例发作频繁(≥ 5天/月)、至少2种预防性药物治疗失败且存在中等至大量右向左分流的卵圆孔未闭合并有先兆偏头痛患者，随机接受经导管卵圆孔未闭封堵术(STARFlex®封堵器，74例)或假手术治疗(73例)，所有患者术前至术后90天均予阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，并随访至术后6个月，主要终点事件为术后91 ~ 180天头痛发作终止，次要终点事件包括安全性指标及其他疗效指标，如发作频率、严重程度、性质变化、生活质量等，结果显示，两组主要终点事件差异无统计学意义[4.05% (3/74)对4.11%(3/73)，P = 0.510]，次要终点件亦无统计学意义；经导管卵圆孔未闭封堵术组发生更多的手术相关严重不良事件，均为短暂性[33]。研究者认为终点事件设置为头痛发作终止过于严格和理想化，与临床实践不符，可能是该项研究失败的原因之一，因此建议设置为头痛发作频率减少可能更贴近临床实践。(2)PRIMA研究：是一项国际多中心、前瞻性、开放标签的随机对照试验，评估经导管卵圆孔未闭封堵术治疗难治性偏头痛的疗效，共纳入107例2种或以上预防性药物治疗失败且存在右向左分流的卵圆孔未闭合并有先兆偏头痛患者，随机接受经导管卵圆孔未闭封堵术(Amplatzer封堵器，53例)和单纯药物治疗(54例)，两组均接受阿司匹林75 ~ 100 mg/d口服6个月和氯吡格雷75 mg/d口服3个月，以治疗后9 ~ 12个月每月头痛发作时间较基线的减少作为主要终点事件，最终有83例患者(包括经导管卵圆孔未闭封堵术组40例和药物治疗组43例)完成12个月随访，两组每月头痛发作时间减少差异无统计学意义(- 2.9天对- 1.7天，P = 0.170)，次要终点事件如头痛发作频率减少(P = 0.097)和偏头痛残疾程度评价问卷(MIDAS)评分(P = 0.530)差异亦无统计学意义，而经导管卵圆孔未闭封堵术组头痛发作时间减少≥ 50% 比例高于药物治疗组[37.50%(15/40)对14.63%(6/41)，P = 0.019][34]。(3)PREMIUM研究：是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、假手术对照临床试验，评估经导管卵圆孔未闭封堵术治疗难治性偏头痛合并卵圆孔未闭的疗效，共纳入230例每月头痛发作6 ~ 14天、有或无先兆且至少3种预防性药物治疗失败的存在大量右向左分流的药物难治性偏头痛合并卵圆孔未闭患者，随机接受经导管卵圆孔未闭封堵术(Amplatzer封堵器，117例完成12个月随访)或假手术(103例完成12个月随访)，主要终点事件为有效率(治疗后10 ~ 12个月头痛发作减少≥ 50% 比例) 和不良事件，次要终点事件为头痛发作频率减少以及对有或无先兆偏头痛的疗效，结果显示，两组有效率差异无统计学意义[38.46%(45/117)对32.04% (33/103)，P = 0.320]；次要终点事件方面，经导管卵圆孔未闭封堵术组头痛发作时间较假手术组减少得更显著(- 3.4天/月对- 2.0天/月，P = 0.025)，头痛发作终止比例较对照组更高[8.55%(10/117)对0.97%(1/103)，P = 0.010][35]。该项研究虽未达到主要终点事件，无法支持经导管卵圆孔未闭封堵术可以作为偏头痛的常规预防方法，但仍有8.55%(10/ 117)的患者术后头痛发作完全终止，且这一比例在有频繁先兆偏头痛的患者中更高(15.38%，6/39)，提示经导管卵圆孔未闭封堵术可能对部分特定的偏头痛有效，未来研究重点应致力于探寻这部分特定的偏头痛患者[35]。(4)CLOSE-MIG试验：是CLOSE试验(the Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence trial)的子项目。CLOSE试验旨在评估经导管卵圆孔未闭封堵术联合抗血小板治疗较单独抗血小板治疗预防 < 60岁的卵圆孔未闭相关隐源性缺血性卒中患者脑卒中复发的优越性。CLOSE - MIG试验纳入473例患者，其中145例(30.66%)伴发偏头痛(包括有先兆偏头痛75例和无先兆偏头痛70例)，随机接受经导管卵圆孔未闭封堵术联合抗血小板治疗(67例)或单独抗血小板治疗(78例)，平均随访5年，主要终点事件为有和无先兆偏头痛患者年平均头痛发作频率，其结果显示，无论是有先兆偏头痛患者(9.2次对12.0次，P = 0.810)还是无先兆偏头痛患者(12.1次对11.8次，P > 0.999)经导管卵圆孔未闭封堵术联合抗血小板治疗组与单纯抗血小板治疗组差异均无统计学意义，头痛发作终止(P = 0.600，0.290)、头痛相关失能(P > 0.999和P = 0.340)和应用预防性药物(P = 0.300，0.820)等组间差异亦无统计学意义，表明对于中青年卵圆孔未闭相关隐源性卒中合并偏头痛患者，无论是有先兆偏头痛还是无先兆偏头痛，与单独抗血小板治疗相比，经导管卵圆孔未闭封堵术联合抗血小板治疗均无法减少年平均头痛发作频率[36]。3项随机对照临床试验的基本信息和主要结果参见表 1和2。
表 1 3项经导管卵圆孔未闭封堵术治疗卵圆孔未闭合并偏头痛的随机对照临床试验基本信息Table 1. Basic information of 3 randomized controlled clinical trails of percutaneous closure of PFO for treatment of PFO combined with migraine
研究名称发表时间例数年龄(岁)偏头痛特征诊断技术分流量封堵器对照组治照方法盲法抗血小板治疗随访时间(月)主要事件终点
MIST试验[33]2008年14718~60有先兆，每月发作≥5天且≥7天无头痛，2种预防性药物治疗失败TTE和TEE中等至大量STARFiex®封堵器假手术双盲术前阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg, 术后阿司匹林75 mg/d和氯吡格雷75 mg/d 90天6至术后90~180天发作终止
PRIMA研究[34]2016年10718~65有先兆，每月发作5~14天，≥2种预防性药物治疗失败TCD或TTE和TEE—Ampiatzer封堵器常规药物治疗开放标签阿司匹林75 ~ 100 mg/d6个月，氯吡格雷75mg/d 3个月12随机分组后9~12个月每月发作时间较基线减少
PREMIUM研究[35]2017年23018~65有或无先兆，每月发作6~14天，≥3种预防性药物治疗失败TCD和术中确诊大量(> 100个气泡）Ampiatzer封堵器假手术双盲术前阿司匹林325 mg和氯吡格雷600 mg12随访12个月时有效率(术后10~12个月发作频率减少≥50%比例)
—, not reported, 未报道。TTE, transthoracic echocardiography, 经胸超声心动图；TEE, transesophageal echocardiography, 经食管超声心动图; TCD, transcranial Doppier，经颅多普勒超声
表选项
表 2 3项经导管卵圆孔未闭封堵术治疗卵圆孔未闭合并偏头痛的随机对照临床试验主要结果Table 2. Main results of 3 randomized controlled clinical trails of percutaneous closure of PFO for treatment of PFO combined with migraine
研究名称组别例数发作终止比例*每月发作时间减少(天)**每月发作频率减少(次）有效率(头痛发作时间减少 > 50%)***
MIST试验[33, 37]手术组744.05%P = 0.510——-1.59—42.00%P = 0.038
假手术组734.11%—-0.9823.00%
PRIMA研究[34]手术组5310.00%P = 0.055-2.90P = 0.170-2.10P = 0.09737.50%P = 0.019
药物组540.00%-1.70-1.3014.63%
PREMIUM研究[35]手术组1238.55%P = 0.010- 3.40P = 0.025-1.90—38.46%P = 0.320
假手术组1070.97%- 2.00-1.4032.04%
PRIMA亚组分析——有先兆偏头痛亚组分析[34]手术组4040.00%P = 0.004- 2.40P = 0.014-2.00P = 0.0003——
药物组4010.00%- 0.60-0.50—
PREMIUM亚组分析——有高频先兆(> 50%头痛发作伴先兆)亚组分析[35]手术组3915.38%P = 0.040- 4.40—-2.50—48.72%P = 0.015
假手术组402.50%- 1.00-1.5022.50%
—，not reported，未报道。*the primary endpoint of MIST，MIST试验主要终点事件；**the primary endpoint of PRIMA，PRIMA试验主要终点事件；***the primary endpoint of PREMIUM，PREMIUM试验主要终点事件
表选项
最近一项Meta分析纳入上述3项随机对照临床试验(MIST试验、PRIMA研究和PREMIUM研究)以及4项临床观察研究计887例卵圆孔未闭合并偏头痛患者(包括随机对照试验448例和临床观察研究439例)，结果显示，经导管卵圆孔未闭封堵术对偏头痛疗效显著(P = 0.001)；进一步亚组分析显示，经导管卵圆孔未闭封堵术组头痛发作终止率均高于对照组[随机对照试验：7.36%(17/231)对1.84%(4/ 217)，OR = 3.860，95%CI：1.350~11.040，P = 0.010；临床观察研究：42.58%(89/209)对14.35%(33/230)，OR = 8.280，95%CI：2.310~29.670，P = 0.010][38]。
五、经导管卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛有效的潜在预测因素
目前，经导管卵圆孔未闭封堵术减少头痛发作频率和持续时间的安全性较为肯定，但有效性尚存争议。多项临床观察研究和非随机对照试验表明经导管卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛有效，但迄今完成的4项随机对照试验并未达到主要疗效终点，仅部分有效性指标存在差异[33-36]。2021年，Mojadidi等[39]对PRIMA和PREMIUM研究的汇总分析显示，12个月的随访期间经导管卵圆孔未闭封堵术组达到4项疗效终点中的3项，即平均每月头痛发作时间减少(- 3.1天对- 1.9天，P = 0.020)、平均每月头痛发作频率减少(- 2.0次对- 1.4次，P= 0.010) 和头痛发作终止比例增加[8.92%(14/157)对0.68% (1/146)，P < 0.001]，提示经导管卵圆孔未闭封堵术可能仅对部分特定的偏头痛患者有效。Zhao等[40]首次采用列线图分析发现，有先兆偏头痛、应用抗血小板药物和静息态存在右向左分流可能是经导管卵圆孔未闭封堵术后头痛发作终止的重要预测因素。经导管卵圆孔未闭封堵术可能对有先兆偏头痛的疗效更显著，一项回顾性研究显示，经导管卵圆孔未闭封堵术治疗后，有先兆偏头痛患者头痛发作终止率显著高于无先兆偏头痛患者[55.29% (47/85)对24%(6/25)，P = 0.006][41]。针对PRIMA研究的后续分析结果显示，行经导管卵圆孔未闭封堵术的患者平均每月有先兆偏头痛发作时间减少(- 2.4天对- 0.6天，P = 0.0141)、平均每月有先兆偏头痛发作频率减少(- 2.0次对- 0.5次，P = 0.0003)、有先兆偏头痛发作终止率[40%(16/40)对10%(4/ 40)，P = 0.004]均高于单纯药物治疗者；此外，高频先兆(基线时≥ 50% 的偏头痛伴先兆)患者行经导管卵圆孔未闭封堵术后平均每月有先兆偏头痛发作频率减少更显著(- 3.2次对- 0.8次，P = 0.0001)[34]。PREMIUM研究进一步对高频先兆偏头痛患者进行亚组分析，结果显示此类患者采用两种治疗方法的主要终点事件(P = 0.015)和头痛发作终止率(P = 0.040)差异有统计学意义，经导管卵圆孔未闭封堵术组有效率为48.72%(19/39)、假手术组为22.50% (9/40)，经导管卵圆孔未闭封堵术组头痛发作终止率为15.38%(6/39)、假手术组仅2.50%(1/40)[35]。Shi等[42]的系统综述和Meta分析比较经导管卵圆孔未闭封堵术对有和无先兆偏头痛的疗效差异，共纳入8项临床研究计546例偏头痛患者(包括379例有先兆偏头痛和167例无先兆偏头痛)，主要终点事件为术后头痛症状消失或显著改善，结果显示约80.74%(306/379)有先兆偏头痛患者症状消失或显著改善，高于无先兆偏头痛患者(62.87%，105/167)。
经导管卵圆孔未闭封堵术后常规应用抗血小板药物，可能对偏头痛也有一定缓解预防作用。Guo等[43]评估氯吡格雷对卵圆孔未闭合并难治性偏头痛患者的潜在预防作用，共纳入30例至少2种预防性药物治疗失败的卵圆孔未闭合并偏头痛患者，将氯吡格雷75 mg/d加入现有预防方案中，至少治疗3个月，其结果显示，与基线相比，治疗后头痛发作频率(6.17次/月对3.28次/月，P= 0.003)和持续时间(13.62小时对7.36小时，P = 0.049)、VAS评分(6.32对4.71，P < 0.001)和MIDAS评分(22.14对16，P = 0.001)均显著降低，其中12例(40%)症状改善维持6个月，提示对于常规预防性药物治疗欠佳的卵圆孔未闭合并偏头痛患者，氯吡格雷可以作为有效的预防性药物的补充。亦有研究显示氯吡格雷预防性治疗卵圆孔未闭合并偏头痛的有效率(每月头痛发作时间减少≥ 50%)为59%[44]，其他抗血小板药物如非噻吩吡啶类P2Y12受体阻断剂替格瑞洛也对卵圆孔未闭合并偏头痛有效(43%)[45]。
经导管卵圆孔未闭封堵术治疗卵圆孔未闭合并偏头痛的研究多纳入存在中等至大量右向左分流的患者。He等[31]认为，存在大量右向左分流的卵圆孔未闭合并偏头痛患者采取经导管卵圆孔未闭封堵术的获益更大，在存在中等量右向左分流的患者中，经导管卵圆孔未闭封堵术组与对照组仅术后5年HIT-6评分差异有统计学意义(36对61，P < 0.001)，术后1年HIT-6评分差异则无统计学意义(50对58，P = 0.068)；而在存在大量右向左分流的患者中，经导管卵圆孔未闭封堵术组与对照组术后1年(44对59，P < 0.001)和5年(38对52，P = 0.019) HIT-6评分差异均有统计学意义。
共病缺血性卒中或短暂性脑缺血发作可能是卵圆孔未闭合并偏头痛患者采取经导管卵圆孔未闭封堵术潜在获益的临床特征。Przemysław等[46]对62例伴偏头痛的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者行经导管卵圆孔未闭封堵术，术后随访12个月，发现头痛发作频率、严重程度、持续时间、失能程度均显著改善，约88.71%(55/62)患者头痛症状显著改善，38.71%(24/62)头痛发作完全终止。
基于现有循证医学证据，2021年欧洲经皮心血管介入协会(EAPCI)联合8个欧洲科学学会和多位国际专家经对现有文献进行系统评估后发表了卵圆孔未闭管理的多学科立场声明[47]，建议卵圆孔未闭合并偏头痛的治疗应采取偏头痛常规治疗方法，经导管卵圆孔未闭封堵术不应作为常规治疗策略，仅应在临床研究中采用或作为有先兆偏头痛的补充治疗方法。
综上所述，偏头痛与卵圆孔未闭存在较高的共病率，尤其是有先兆偏头痛，反常栓塞和血管活性物质可能是二者的共病基础，但确切的病理生理学机制尚待深入的基础研究加以阐明。现有临床研究提示经导管卵圆孔未闭封堵术是减少头痛发作频率和持续时间的安全方法，但有效性尚存争议。初步证据显示有先兆偏头痛、应用抗血小板药物、大量右向左分流、共病缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者可能更易从经导管卵圆孔未闭封堵术中获益。未来尚待更多的多中心、前瞻性、双盲、随机、对照临床试验明确经导管卵圆孔未闭封堵术的疗效及其预测因素，如偏头痛类型、抗血小板药物、右向左分流量、是否合并肺动静脉瘘、易栓倾向、脑卒中风险等因素，为临床合理选择经导管卵圆孔未闭封堵术的适宜患者提供依据。
利益冲突 无
Conflicts of interest: none declared
参考文献
