徐 伟
南京大学医学院附属
鼓楼医院
心房颤动（atrial fibrillation, AF）是临床上最常见的心律失常之一，我国约有1000万房颤患者。房颤导致的血栓栓塞事件（如脑卒中、肠系膜动脉栓塞、肢体动脉栓塞等）、心力衰竭等严重危害患者生命健康安全，是影响人民健康不可忽略的问题。
在过去的20多年中，许多研究都证实肺静脉隔离（Pulmonary Vein Isolation, PVI）是心房颤动（atrial fibrillation, AF）消融治疗的核心手段。然而，不完全的肺静脉电隔离往往意味着消融术后心律失常的复发，这大大影响了房颤消融治疗的推广。为了实现更安全、更持久、更有效的肺静脉隔离，医学科学家们为此付出了巨大的努力，开发了许多能够实现“一次消融”的消融导管，其中就包括目前广泛应用的冷冻球囊消融系统。
早在上世纪70年代就有冷冻消融治疗心律失常的报道，但是，直到2003年才出现适用于肺静脉电隔离的冷冻球囊导管系统。如今，冷冻球囊消融凭借其操作相对简单、可重复性强、手术时间短的特点，已成为房颤消融治疗的重要手段之一。本文将对冷冻消融发展了历程进行综述。
冷冻消融损伤与水相变化有关，冷冻消融过程中细胞内外冰晶的形成会引起细胞损伤。首先通过迅速降温的冷冻过程，细胞内液会冻结，从而导致细胞器和细胞膜的重大且不可逆转的破坏，最终导致细胞死亡。微血管损伤是导致病变形成的另一种机制，初始降温时血管组织对冷冻的反应是血管收缩，血流减少，在复温过程中血管通透性增加并且形成局部水肿，内皮损伤还导致血小板聚集和微血栓形成。冷冻损伤的特征是组织中央均匀凝固性坏死，主要以细胞死亡为主，也可以观察到细胞凋亡。
冷冻球囊消融系统是由球囊导管、中央腔置入的环状电极、可控弯输送鞘以及外连的控制台组成。一般由环状电极导管引导球囊至肺静脉口部，球囊充气后封堵肺静脉口部，通过注射造影剂来判断封堵是否彻底，如造影剂滞留肺静脉内，提示球囊环形贴靠良好、封堵彻底，冷冻球囊冷冻剂为压缩N2O，通过极其细小的通道输送至内层球囊，在球囊内近端的中央杆上，有热电偶监测球囊内温度，一次冷冻即可形成肺静脉口部的环形损伤、达到肺静脉隔离的目的。
2.1一代冷冻球囊
第一代冷冻球囊（CB-1）分内、外两层，通过距离球囊尖端约7mm的喷嘴释放冷冻剂，这导致球囊赤道冷冻区域有限、肺静脉隔离效果一般，所以其临床试验结果差强人意。CB-1冷冻治疗最常见的并发症是膈神经损伤，Neumann等人的研究结果显示约8%的病例存在这种不良事件，但几乎所有患者在随访时膈肌功能均可完全恢复。
2.2 Achieve环状标测导管
新型的Achieve标测导管是直接由冷冻球囊中央内腔置入的换装标测导管，既可以起到导引支撑的作用，在隔离肺静脉时又可以同步观察肺静脉电位，及时判断肺静脉电隔离的效果。最初的Achieve有两种规格，其头端环状电极环直径分别是15mm和20mm，电极间距分别为4mm和6mm，后来出现了目前应用的直径25mm、电极间距6mm的环状电极。此类导管在前期的临床研究中显示出了较好的安全性和有效性，因此Achieve标测导管是目前标准冷冻球囊消融术式中必不可少的一环。
2.3二代冷冻球囊
第二代冷冻球囊（CB-2）于2012年8月获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，其冷冻剂喷嘴数量较一代翻倍，并且距离球囊尖端更近，约2.5mm，通过这种改进，CB-2可以达到更大、更均匀的肺静脉损伤，因此，关于CB-2的临床研究结果也显示出了比CB-1更优越的治疗效果。但是，由于损伤的范围更大，应用CB-2治疗产生的膈神经损伤和食道损伤的概率增加了，这需要术者在术中、术后对患者进行密切的观察。
2.4三代冷冻球囊
CB-1和CB-2的长末端限制了肺静脉电位的实时观察。许多文献报道隔离时间（TTI）是冷冻消融肺静脉电隔离远期效果的重要预测指标。但是，在许多情况下，Achieve电极必须位于肺静脉内的远端以便提高冷冻球囊的稳定性，此时电极往往远远超出心房肌袖范围，而无法记录肺静脉内的电位。针对这一问题，第三代冷冻球囊（CB-3）于2015年发布，其末端比CB-1、CB-2短40％。与CB-2相比，CB-3记录到的实时肺静脉电位的成功率明显提高。但由于温度探测器的技术问题和脱位问题，CB-3退出了市场。
2.5四代冷冻球囊
为解决上述问题，第四代冷冻球囊（CB-4）应运而生。Straube等人的研究纳入76例接受了CB-4冷冻消融治疗的患者，共隔离了302条肺静脉，术中肺静脉隔离成功率100%，单次隔离在247（82％）条肺静脉隔离中得以实现，在84.8％的肺静脉隔离中可以观察到TTI。
冷冻球囊简化并标准化了肺静脉隔离术式。与点对点射频消融相比，它的广泛应用很大程度上归因于此类术式可重复性强、学习曲线短的特点。最近的文献报道中描述了一些冷冻球囊操作技巧，这有可能会进一步提高其安全性和有效性，并将其应用范围扩大到更复杂的患者中。
3.1股静脉入路
穿刺部位的血管并发症仍是与冷冻消融相关的最常见的并发症，血管并发症的范围可以从轻血肿到严重的并发症（如动静脉瘘等）。Stroker等人的研究中他们使用超声引导股静脉穿刺，术后一天使用超声评估血管情况，在300例患者样本中，他们结果显示没有需要干预的血肿、动静脉瘘或假性动脉瘤的形成。超声引导股静脉穿刺可能更有利于减少穿刺血管相关并发症的产生。
3.2肺静脉电隔离远期成功的预测指标
冷冻过程中冷冻球囊的温度可以有效反应球囊与组织贴靠的程度，反应了温度与消融有效率之间的关系。Ciconte等人研究结果提示最低温度≤-51°C可有效预测肺静脉的成功隔离。此外，他们还证明了在60 s内实现肺静脉隔离、60 s内达到−40°C对远期成功率有十分重要的预测价值。对冷冻消融后无心律失常复发患者的手术情况进行回顾分析时，他们发现此类患者的TTI更短（<30 s）、最低温度更低。在最近的一项多中心试验中，一分钟内达到肺静脉隔离的时间、在0ºC下的复温时间超过10 s是可以预测永久性肺静脉隔离的最佳指标。
3.3肺静脉隔离以外的治疗
肺静脉隔离是当今房颤消融治疗的基础，但仍有相当一部分患者在接受肺静脉隔离治疗后会出现心律失常。在动物及人体的研究中显示，持续性心房颤动的特征是由于多种心肌损伤导致的心房纤维化，这些损伤共同影响心房纤维增生的信号传导途径，并在左房后壁及肺静脉中形成副交感神经，这对于房颤的触发和维持起到重要作用。根据阵发性房颤和持续性房颤患者之间的电解剖学差异，仅肺静脉隔离可能不足以治疗持续性房颤患者。目前已有的策略，如神经节从消融、左心房顶部线性消融、二尖瓣峡部线性消融、肺静脉前庭消融等，是否能改善复杂房颤患者的消融成功率仍存在争议，最佳的消融策略仍有待进一步探索。
3.4冷冻球囊消融左房后壁
冷冻球囊消融具有范围广、损伤均匀的特点，应用冷冻球囊在左房顶或左房后壁处进行消融是可行的。冷冻消融左房后壁与肺静脉隔离联合应用治疗持续性房颤患者时，手术成功率较高、手术时间较短、手术过程相对安全。Kuniss等人的研究中报道了冷冻消融左心房顶部线的应用及其对持续性房颤治疗的良好效果。他们的研究显示消融后的左心房电解剖图显示左心房顶部线的消融范围占据了左房后壁较大的范围，消融结果也优于单纯PVI。他们的研究中近80％的患者在12个月的中期随访中均未出现房颤复发。Aryana等人在一项纳入101例持续性房颤患者的多中心试验中报道了冷冻消融左心房后壁加肺静脉隔离的临床结果。他们的手术过程中，应用CB-2冷冻消融180s×2进行肺静脉电隔离后，若未恢复窦律，则行顶部线消融（41例，40.6%)，术前如有典型房扑，则会行三尖瓣峡部消融（4mm冷盐水导管）(12例，11.9%），他们的随访结果显示主要有效性终点——无＞30s(AF/AFL/AT)复发的1年成功率为89.1%，2年成功率为76.9%，3年成功率为70.3%。很明显，接受过肺静脉隔离和左心房后壁消融的房颤患者的手术成功率明显更高。Iacopino等人研究进一步证实了这一点，他们的研究结果显示在复发的持续性房颤患者中应用该消融术式1年成功率为85%。
3.5神经节丛消融
心脏神经节丛由副交感神经、交感神经和感觉系统组成，与局部回路神经元相互作用，在每次心跳的基础上调节局部心脏的电活动和机械活动指标。早在1924年就有学者提出迷走神经的激活在房颤的发病机制中起重要作用。上世纪70年代，Coumel等人提出房颤可能存在神经系统触发灶。他们还描述了两种房颤的亚型：一种是由心动过缓引起，一种是由交感神经过度激活引起。心动过缓引起的房颤好发人群主要为没有结构性心脏病的健康年轻人。
肺静脉口部存在丰富的交感及副交感神经，这些神经支配着肺静脉口部的心电、机械活动。在肺静脉隔离过程中，尤其是在左侧肺静脉隔离过程中，我们常可以观察到强烈的迷走神经反应。对心脏神经节丛的附带损伤可能有助于肺静脉隔离的成功，并且在手术过程中的迷走神经反射表现预示着更好的远期效果。
多项研究报告了冷冻消融过程中自主神经张力的变化，尽管这些研究很有想法，但这些研究主要是基于评价自主神经张力的间接参数（例如心率变异性或对消融的临床反应）的观察。如何量化评估冷冻消融肺静脉隔离后的迷走神经张力是值得思考的。
3.6左心耳隔离
多项研究表明，左心耳（LAA）在房颤的发生和维持中起重要作用。基于这一理论基础，在肺静脉电隔离的基础上进行LAA电隔离可以改善房颤消融的效果。
多项研究采用冷冻球囊消融技术进行LAA电隔离，并取得了良好的结果。Yorgun等人对接受了左心耳及肺静脉电隔离治疗的持续性房颤患者进行12个月的随访发现，房颤治疗成功率高达86％。但是，在进行LAA电隔离后必须注意心脏穿孔和血栓栓塞的风险。
目前临床上常用的CB-2的冷冻消融区域、对消融组织损伤的能力较CB-1有明显的提高，但也更容易引起消融邻近组织的损伤。
4.1膈神经损伤
膈神经损伤（PNI）是冷冻消融最常见并发症之一。目前临床上有多种方式来评估膈神经功能没其中最常见的就是通过起搏膈神经、观察膈肌刺激情况。通常将起搏电极放置于右锁骨下静脉与上腔静脉交接处，通过起搏阈值两倍以上的输出来进行膈神经起搏。
PNI通常在冷冻消融右上肺静脉时被观察到。Saitoh等人的文章指出，当冷冻球囊的后半部分完全位于心脏阴影中时，几乎不会发生PNI。冷冻球囊轮廓位于心脏阴影之外的位置越多，发生PNI的机会就越高，尤其是球囊的1/3（相对于后半部分）位于心脏阴影之外时。Ghosh等人得出的结论是一旦发生PNI，应立即进行球囊放气或“双停”技术，这可加快组织复温，从而防止持续的PNI发生。研究表明此类方法能够减少PNI事件的发生，但不能完全避免PNI。大多数PNI在随访期间无症状且可逆。
4.2心房食道瘘
心房食道瘘（AEF）是一种罕见的冷冻气球并发症（<10,000分之一）。其发生的基础是由于左房后壁和食道之间的解剖关系过近有关。一旦出现，患者的死亡风险极高（64％）。CB-2食管损伤比其他冷冻球囊更常见，术中应避免立即连续消融目标静脉，复温过程十分重要的，而食道温度的监测是有必要的。
4.3血栓栓塞
通常表现为短暂性脑缺血发作（TIA），临床上很少见（0.71％），但通过磁共振成像确定的亚临床微栓塞事件的发生率高达50％。其临床结局仍有待研究，但这可能是痴呆的危险因素。
4.4空气栓塞
非常罕见的并发症，但是一旦出现将会对患者造成灾难性的伤害。其产生的原因可能与手术过程中产生的负压和空气通过导管/鞘管进入左心房有关。冷冻球囊消融中需应用的大直径鞘管，气泡可通过鞘管进入人体，进而导致空气栓塞事件，这会对心脏、肺或大脑产生严重损害，因此在穿刺前仔细冲洗鞘管，在手术过程中应用肝素水连续冲洗有必要的。
4.5肺静脉狭窄
肺静脉狭窄是一个需要重视的问题。最初学者们认为由于冷冻消融损伤的生物物理学特点不同于射频消融，冷冻球囊消融是不会发生肺静脉狭窄的。然而，如Packer等人报道中所说的 CB-1可能会发生肺静脉狭窄（定义为横截面积减少> 75％），使用直径23 mm CB和延长冷冻时间会增加发生肺静脉狭窄的风险。CB-2也可能发生肺静脉狭窄，Miyazaki等人研究调查了276名接受肺静脉隔离的患者临床应用情况，他们对这些患者的肺静脉隔离治疗统一应用28 mm CB-2进行单次冷冻3分钟。他们评估了患者术前和术后> 3个月的增强心脏CT。随访数据显示，他们应用冷冻球囊隔离了1067个肺静脉中的1101个（96.9％），随访过程中没有中度（50％–70％）或严重狭窄（> 70％）的肺静脉，但有16/1101（1.4％）的无症状的轻度肺静脉狭窄<50％），这些患者在随访期间并未出现风脉狭窄进展的情况。
2020年ESC房颤导管消融指南中指出对于抗心律失常药物治疗无效后的症状型阵发/持续性房颤，推荐导管消融进行肺静脉隔离，推荐等级提高为 IA类，所有房颤导管消融中，推荐完全肺静脉隔离，推荐等级上升为 IA类。而对于肺静脉外的其他消融损伤（如：低电压区，其他线性消融，碎裂点位，异位触发灶，转子等），推荐等级择为 IIb B类。该指南强调了肺静脉隔离在房颤导管消融中的重要作用。
2020年《经冷冻球囊导管消融房颤中国专家共识》推荐冷冻球囊导管消融应用于：症状性、药物不敏感的阵发性房颤患者、持续性和长程持续性房颤患者。高龄房颤患者（>75岁）与低龄患者的消融指征类似，且相比射频消融，由于冷冻球囊消融痛苦小、易于操作、手术时间短等优点，尤其适用于高龄房颤患者。对合并心衰的房颤患者与不伴心衰患者的消融指征类似，且与冷盐水灌注射频导管消融相比，冷冻球囊消融进入患者体内的盐水量少，手术时间短，对心衰患者可能更有利。
作者：吴翔 徐伟
单位：南京大学医学院附属鼓楼医院
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