干货｜Marshall静脉酒精消融：从技术提出到临床实践

Marshall静脉（VOM）包含神经支配、心肌连接和致心律失常局灶，是房颤导管消融的重要靶点。由于毗邻二尖瓣峡部，VOM对维持二尖瓣依赖房扑至关重要。并且VOM是真正与心肌连接的心房静脉。经冠状静脉窦逆行置入球囊可局部注射乙醇，从而快速消融周围心肌及其神经支配。

本文回顾了过去13年间围绕VOM开展的相关工作，包括该技术的提出，临床前验证，消融与去神经效果，以及一项在持续性房颤患者中行VOM酒精消融的随机对照研究。

一、VOM的解剖与生理特性

VOM之所以在心律失常治疗中受到重视，是由于其具有独特的解剖结构与功能特征。VOM是在心脏静脉系统从双侧对称向右侧优势演变过程中遗留的左上腔静脉结构。心脏静脉系统从左到右进化的过程是PITX2基因控制的，该基因对于涉及神经支配和自律性房颤的发生具有一定意义。VOM不仅仅是Marshall韧带的延续，还包含有丰富的交感神经和副交感神经，具有真正心房静脉功能，可收集从心房组织回流的静脉血，并含有与底层心肌相连的心肌束。

1.神经源性致心律失常机制

在功能和解剖上，VOM包含交感和副交感致心律失常机制。在早期研究中，Scherlag等人发现刺激左侧心交感神经可产生来自Marshall韧带/静脉（VOM-LOM）区域的异位心房节律，表明其具有潜在的神经源性致心律失常作用。对儿茶酚胺的局部敏感性增加提示肾上腺素能性房性心动过速发挥了一定作用，而酪氨酸羟化酶（TH）染色显示该区域具有丰富的交感神经支配也支持了这一机制。同时，乙酰胆碱酯酶染色也显示VOM-LOM区域具有丰富的副交感神经支配，这一特性可以解释为何消融Marshall韧带/静脉可消除迷走神经刺激引起的有效不应期缩短。值得注意的是，该区域交感神经和副交感神经成分分布密度相反：副交感神经成分在Marshall静脉-冠状窦交界处密集，向头侧分布逐渐减少，而交感神经分布则相反。

2.VOM在房颤发生中的作用机制

在犬房颤模型中，在不刺激心房肌的情况下高频刺激Marshall韧带可诱发房颤，而艾司洛尔和阿托品可抑制房颤被诱发，提示存在自主神经调节的作用。多个病例报告显示，源自VOM的早搏可触发阵发性房颤。在持续房颤模型中，VOM-LOM区域可存在局灶和折返活动。

3.VOM与二尖瓣峡部

二尖瓣峡部周围房扑（PMF）是房颤消融术后复发的机制之一，占消融术后房性心动过速的33%-60%。然而，该部位通过心内膜消融难度较大，通常需行冠状窦内消融。VOM位于二尖瓣峡部后方的心外膜面，冠状窦和左下肺静脉之间，这为行二尖瓣峡部心外膜消融提供了独特的机会。

二、VOM酒精消融的首次人体研究

2008年5月，VOM酒精消融第一次在人体实施，这也是首次在人体证明VOM不是胚胎残留，而是真正可引流心房回流的心房静脉。研究者们通过注射超声造影剂的方式证实了心外膜VOM到左房腔内引流途径的存在，且证实了VOM酒精消融可同时实现左下肺静脉隔离。最重要的是验证了该技术的可行性和安全性。

三、房性心动过速与房颤消融后复发

在探究VOM在房颤导管消融后房性心律失常中的作用时，研究者将Cardima 1.7F四极导管选择性置入VOM内，结果在全部54例患者中均记录到了VOM电活动，即使在曾行广泛心内膜消融，且心内膜存在大片瘢痕的患者中，VOM电信号也始终存在。而通过大剂量异丙肾上腺素和腺苷寻找房颤的触发灶的尝试仅在1例患者中发现了房颤触发灶，在2例患者中诱发出了VOM局灶房速。左肺静脉与VOM之间的直接连接在5例左下肺静脉（LIPV）传导恢复的患者中被证实。因此，尽管可能存在VOM局灶触发和VOM-LIPV连接，但在房颤复发中只起了很小的作用。

四、VOM与二尖瓣峡部

鉴于VOM与二尖瓣峡部在解剖上毗邻，作者团队在首次或再次消融患者中研究了二尖瓣周围传导情况及VOM在PMF中的作用。结果发现，尽管二尖瓣峡部长度存在显著差异，VOM始终在PMF的折返环路上，且得到了拖带标测的证实。二尖瓣峡部消融后的PMF可由心外膜存活心肌引起，包括VOM相关心肌组织，即所谓Marshall肌束，这些心肌可导致局部折返。

既往已提出多种Marshall肌束参与心动过速的机制推测，但区分Marshall肌束与未被消融的心外膜心房肌导致的折返几无可能，特别是在无VOM电信号的情况下。尽管存在机制上的细微差别，我们发现VOM乙醇消融可有效消融二尖瓣峡部，实现覆盖大部分二尖瓣峡部的心外膜-心内膜透壁消融。VOM电位可帮助判断二尖瓣周围阻滞是否彻底，若在心耳内起搏时VOM由近端向远端激动，则说明已实现二尖瓣周围阻滞。

二尖瓣峡部不完全消融可导致复杂传导。多处心外膜-心内膜连接可跨越二尖瓣峡部消融线，联合VOM酒精消融与心内膜、冠状窦内消融可实现二尖瓣周围阻滞。

五、VOM酒精消融与交感神经去神经化

由于VOM存在丰富的神经支配，VOM酒精消融可增强局部去神经支配的治疗作用。研究者通过在VOM中置入多级导管进行高频刺激，企图夺获局部神经。使用周长30ms，每次持续3-10s的高频刺激（BurstHFS）可持续夺获心房肌组织，并诱发房颤。研究者将夺获自主神经定义为出现与支配房室结的右下神经丛的神经元兴奋的征象，如房室结传导延缓（停搏超过2s或RR间期延长超过50%）。在进行VOM酒精消融后，所有患者的副交感神经反应均消失。尽管其临床意义尚不完全明确，但这些发现表明，VOM可用于实现调节左房神经支配的目的。

六、VOM酒精消融临床研究结果

目前关于VOM酒精消融的大型临床研究为数不多，其中较重要的是VENUS-AF研究（VOM酒精消融对初次消融的持续性房颤患者的作用）。研究纳入了首次消融的持续性房颤患者，以1:1.15的比例随机至单独标准消融组（CA，即只行肺静脉隔离联合经验性消融）或标准消融联合VOM酒精消融组（VOM-CA）。VOM组多纳入15%的患者是因为预期会有15%的患者最终不能完成VOM酒精消融术，以便将最终纳入比较的两组患者数量控制在1:1的比例。主要终点是1年随访期间无房性心律失常生存率。研究在6个月和12个月时进行连续一个月的心电监测。最终纳入了343名患者，185名随机至VOM-CA组，158例随机至CA组。在185例VOM-CA组患者中，有155例成功进行了VOM酒精消融。两组的单次手术后无房颤/房速复发比例分别为VOM-CA组49.2%，CA组38% （P=0.04）。排除VOM手术未完成的患者后（接受实际治疗分析），在155例VOM-CA组患者中有80例达到主要终点 (51.6%，P = 0.02)。且VOM-CA组的房颤负荷显著低于CA组（零负荷比例：VOM-CA组 vs CA组：78.3% vs 67.9%；P=0.01)，多次手术后无房颤复发率也显著低于CA组 (65.2% vs 53.8%；P=0.04)，二尖瓣周围阻滞成功率也更高（80.6% vs 51.3%；P<0.001）。研究还发现，手术量大的中心VOM酒精消融成功率更高。研究最终的结论显示，实现二尖瓣周围阻滞的VOM酒精消融手术可带来最大的临床获益。

七、未来研究方向

在VENUS-AF研究发表之后，出现了多个验证VOM酒精消融近期与远期临床效果的研究。目前正在进行的两项研究：PROMPT-AF和MARSHALL-Plan正在研究肺静脉隔离和线性消融之外行VOM酒精消融的价值。

基于目前的认识，未来可能发展出的治疗策略包括：仅在右侧通过VOM酒精消融联合冠状窦内消融实现二尖瓣周围房扑消融；在计划行广泛消融时，通过在所有心房静脉注射酒精的方式尽可能减少心外膜消融，以及使用其他化学或生物制剂进行消融。

总之，由于在房颤发生机制中的独特作用和特殊的毗邻二尖瓣峡部的解剖位置，VOM是房颤消融的一个重要靶点。VOM酒精消融具有良好的可行性和安全性，可实现左房组织、自主神经以及维持PMF的心外膜心肌的快速消融，可提高持续性房颤消融术的成功率。在将来，仍有待更多研究探索VOM酒精消融的技术可重复性与应用价值。

来源

Vein of Marshall Ethanol Infusion in the Treatment of Atrial Fibrillation From Concept
to Clinical Practice. Heart Rhythm. DOI:10.1016/j.hrthm.2021.03.032.

作者：高明阳 首都医科大学附属北京安贞医院