关于乳腺癌随访的那些事

南方医科大学珠江医院肿瘤科  曹漫明

背景

在乳腺癌，以往医患双方比较重视住院期间的手术和放、化疗，而对辅助治疗完成后的随访关注不够，殊不知规范的随访与乳腺癌患者高质量长期生存息息相关。随着近二十年来乳腺癌疗效的不断提高，乳腺癌已经成为一种慢性疾病，作为乳腺癌慢病全程管理重要的一环，随访也越来越受到关注。作为业界的指导性文件，国际上已有《ASCO临床实践指南：乳腺癌初步治疗后随访与管理》，我国在今年3月和8月也首次相继发布了《乳腺癌患者随访及伴随疾病管理指南》《乳腺癌患者随访与康复共识》，显示了对随访环节前所未有的重视，标志着我国的乳腺癌管理进入了全方位、全周期的新模式。

随访的目的和意义

乳腺癌患者随访的目的是为了解患者的生存状况和对辅助治疗的不良反应，评估疾病是否复发转移，以采取相应的干预措施，给患者带来生存期和生活质量的益处。

首先，随访的过程本身就是治疗的过程。在辅助放化疗结束后，Her2阳性的患者要接受近一年的抗Her2靶向治疗，激素受体阳性的患者要服用5年甚至更长时间的三苯氧胺或芳香化酶抑制剂。随访过程不仅是治疗过程，也是复发和转移的监测过程。乳腺癌患者存在着原发灶复发的危险和发生对侧乳腺癌的风险，以及淋巴结、肝、脑、肺、骨等器官转移的风险。

此外，随访还是临床研究的重要一环。如果临床研究中只有客观有效率等近期疗效的指标而无通过随访得到的长期生存数据，那么其价值和有效性将受到质疑，这一点在当今生存时间OS为王的时代显得尤为重要。历史上许多著名的乳腺癌临床研究都是在对乳腺癌患者进行了长时间的随访后，积累了远期疗效和不良反应的资料，才做出了改变临床实践的重要结论，从而推动人类医学的进步。例如，上世纪80年代中期，米兰癌症研究所和美国NSABP B-06研究都发表了对比乳房切除与保乳手术联合放疗的前瞻性随机试验结果，证实两种治疗方案疗效相似，但一些乳腺外科医生坚信接受保乳手术联合放疗的患者乳腺癌复发的风险更高，断定这些早期研究结果在更长期的随访中将站不住脚。此后，正是通过20年的随访，显示在DFS和OS方面未见差异，才将“乳房切除的神话”破除，使保乳手术成为早期乳腺癌患者可安全选择的标准术式。

根据复发的风险决定随访的频率

虽然随访有益于患者，但是所谓过犹不及，频繁且检查项目过多的随访也会加重其心理负担，降低生活质量，不利于回归正常生活，同时也增加患者和社会的经济负担，那么，多长时间进行一次随访检查呢?目前建议：

⑴术后2年内，每3个月随访1次。

⑵术后3～5年，每6个月随访1次。

⑶术后5年以上，每年随访1次，直至终身。

但对于复发高危或出现异常情况时，应当及时就诊而不拘泥于固定时间。在基线风险较高的亚型——如三阴性或HER2阳性的患者中，最初3年的局部复发风险依旧较高，而随后2年风险有很大降低。对于高危的病人，可以术后5年后，继续每6个月随访1次的频率。

随访检查项目

最少的随访包括体格检查 、乳房 x 线等检查项目，加强随访（即更为详细的随访）包括胸部 x线、腹部超声 、血清肿瘤标志物、骨显像等花费相对高的检查项目。曾有多中心随机对照研究显示：加强随访为患者带来的益处并不优于最少的随访，加强随访组较早发现骨转移和肺转移，但总生存率未见提高，加强随访的患者没有生存优势 。

图1. 随访检查项目

随访项目的确定也存在个体化的问题：

(1)对于有高危因素的患者如年龄<35岁者 ，淋巴结转移数目超过4枚、三阴性乳腺癌 、HER2阳性的患者，应采用加强随访。随访项目包括胸部X线片、腹部超声、基线骨显像片。目前为止没有高危人群的随机对照研究证明最少随访与加强随访对提高生存无差别。

(2)无症状患者建议仅行基本项目的随访，包括乳房和淋巴结触诊检查、乳腺Ⅹ线片、肝脏、乳腺区域及淋巴引流区超声、血生化和血常规等，服用他莫昔芬的患者尚需进行妇科超声检查。而骨显像、CEA、CA153等肿瘤标志物以及CT等不推荐作为常规随访检查项目。

(3)对于有症状和体征提示可疑复发的患者推荐进行相关检查。如怀疑局部复发，应进行细胞学或病理学检查。

此次与随访指南一同发布的还有乳腺癌伴随疾病的评估和管理策略，包括心脏毒性和血脂管理、骨丢失和骨质疏松的管理、精神心理的管理以及治疗相关不良反应的管理。以骨丢失和骨质疏松为例，乳腺癌患者绝经后或接受卵巢功能抑制或AI治疗后，骨丢失加速，容易出现骨量减少和骨质疏松及骨折，指南建议以内分泌治疗前水平作为基线标准，依据骨密度（BMD）检测和脆性骨折对患者的骨质疏松风险进行评估。目前公认的准确有效的检测BMD的设备是双能X线骨密度仪（DXA），基于DXA测定的BMD，T值参照WHO推荐的诊断标准（见图2），建议服用AI的患者需在药物使用前及每年随访时进行骨密度检测及骨折风险评估，以判定骨折风险属低危、中危或高危，中轴BMD的T值≥-1.0为低危，-2.0＜T值＜-1.0为中危，T值≤-2.0为高危。对于中高危患者，除了建议每6个月进行骨密度检测外，尚应定期使用预防骨质疏松的药物，如双膦酸盐、维生素D和钙剂。

图2.骨质疏松风险评估方法

CTC检测在乳腺癌随访中的价值

利用外周血液标本进行循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTC)计数，能够无创监测疾病进展，具有取样简单、创伤小、可重复检测等优点，理论上用于随访检查具有一定的优势。乳腺癌术后CTC的再次出现是远处转移病灶形成的表现，外周血 CTC检测阳性时间明显早于临床确诊时间，可以更早地预测远处转移，因此，动态监测CTC变化，有利于及时了解患者病情。2007版ASCO乳腺癌生物学标记物临床应用指南已将CTC列为新的肿瘤标志物，NCCN乳腺癌指南也将CTC纳入TNM分期系统，作为一个新的M分期标准，列为cM0(i )分期，出现在M0和M1之间，成为继ER/PR、HER2、Ki67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具。《2019 CSCO乳腺癌诊疗指南》认为CTC能够反映肿瘤组织的情况，也可以用无创方式替代组织样本进行病理诊断、疾病监测、分子测序等，不仅可以动态监测，还可以用于判断预后。

SUCCESS A试验使用已获得FDA批准的CellSearch系统，在基线和化疗结束后2年筛查CTC。1087名患有高风险早期乳腺癌的患者中有198名患者（18.2％）发现具有可检测的CTC。与未检测到CTC的患者相比，2年随访时可检测到CTC的患者死亡风险增加近4倍，疾病复发风险增加2倍以上。基于此试验，德国AGO指南推荐CTC可作为早期乳腺癌患者的预后指标，并可作为无症状患者的常规随访检查项目之一。但迄今为止，CTC尚未作为随访检查项目受到ASCO和我国指南的推荐，未来可能还需要进行进一步的前瞻性随机随访试验，以进一步验证其识别复发风险高的患者的能力。

参考文献：

1.徐兵河. 《2012年ASCO 临床实践指南：乳腺癌初步治疗后随访与管理》解读。中华乳腺病杂志（电子版）2013；7（1）：1

2.徐兵河，邵志敏。乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南。中华肿瘤杂志. 2019，41(1): 29-41.

3.中国抗癌协会：乳腺癌患者随访与康复共识。中国癌症杂志，2019，29（8）: 1

4.Trapp, E. et al. (2018). Presence of circulating tumor cells in high-risk early breast cancer during follow-up and prognosis. JNCI.Doi:10.1093/jnci/djy152

5.National Comprehensive Cancer Network (NCCN) clinical practice guidelines in oncology: breast cancer, version 2, 2019. Http:// www. nccn. org/professionals.

作者介绍

曹漫明，南方医科大学珠江医院肿瘤科副主任医师、医学博士。广州市抗癌协会化疗专业委员会常委，广东省细胞生物学学会理事，广州市抗癌协会生物治疗专业委员会委员，广州医学会肿瘤专科分会委员，广东省医师协会肿瘤专科医师分会委员。主要从事膀胱癌、肾癌、前列腺癌等泌尿肿瘤以及乳腺癌的内科治疗，尤专长于泌尿肿瘤的综合治疗，在晚期膀胱癌、肾癌以及前列腺癌的化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗领域具有丰富的临床经验。

门诊时间：

周二下午   专家门诊

专业方向：乳腺癌、泌尿系肿瘤

编辑：曹漫明

校审：张健