利尿剂是心衰治疗的基石，然而临床上常遇到在应用利尿剂的过程中出现利尿效果降低，多称之为利尿剂抵抗。那么，出现利尿剂抵抗时，应如何处理？6月2日，在第十二届东方心脏病学会议（OCC 2018）上，中国医学科学院阜外医院谭慧琼教授发表了严重心衰合并利尿剂抵抗的治疗及进展的精彩报告。
谭慧琼教授进行学术报告。
1.顽固性重症心衰
顽固性重症心衰用于描述有严重症状、复发性失代偿、严重心脏功能不全的患者。此类患者表现如下所述。
◆有严重的心衰症状（NYHA Ⅲ或Ⅳ级）；
◆液体潴留和（或）周围循环低灌注；
◆有重度心脏功能受损、心衰的客观证据：LVEF＜30%，PCWP＞16 mmHg和（或）RAP＞12 mmHg；BNP或NT-ProBNP异常增高；运动受限或6分钟步行试验≤300 m；峰值VO2＜12~14 ml/kg/min；
◆过去6个月内有≥1次心衰住院治疗史；
◆虽然'试图给予最佳'治疗，但仍可见上述特征。
容量超负荷是急慢性心衰发生发展的重要病理生理过程，是心衰住院的主要原因。2014年中国心衰诊断和治疗指南建议，利尿剂是目前充血/容量超负荷的第一步治疗（Ⅰ，B）。在国际上，目前也认为利尿剂是治疗急性心衰伴液体负荷过重和有充血征象患者的基石。然而，对于顽固性重症心衰患者而言，对利尿剂效果多降低，出现利尿剂抵抗。
2.利尿剂抵抗
1）在急性失代偿性心衰患者中，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留时则被称为利尿剂抵抗。
2）通常指在除外血容量不足的情况下，每日静脉应用呋塞米≥80 mg或等同剂量利尿剂，仍不能达到合适的尿量（0.5~1.0 ml/kg/h）即为利尿剂抵抗。
3）或满足如下标准。
◆尽管使用了大剂量利尿剂（静脉应用呋塞米≥80 mg/d）仍持续存在淤血。
◆尿钠量/肾小球滤过钠量＜0.2%。
◆每天口服呋塞米320 mg，但72小时内尿钠排泄量＜90 mmol。
利尿剂抵抗的机制
1.利尿剂抵抗的发生机制，有学者认为主要是心脏和肾脏功能障碍之间的复杂的相互作用和特定的肾适应和逃逸机制，如神经激素激活和制动现象。
2.袢利尿剂是'阈药物'，只有超过阈剂量才能达到治疗效果。利尿剂的长期应用可能出现利尿反应减弱或消失，利尿后钠潴留或'反跳'。
3.然而，临床上，对急性失代偿性心衰患者的利尿剂反应理解仍然是有限的。
利尿剂对于心衰患者RASS系统影响。
此外，利尿剂也存在缺陷，如激活神经内分泌系统；加重心衰进程，不改善预后；电解质紊乱；利尿剂抵抗；对低钠者无效等。
影响利尿剂反应性的临床因素
1.可纠正的因素
◆未坚持服用利尿剂或钠摄入过多。
◆低钠血症。
◆低蛋白血症。
◆低血压。
◆药物相互作用。
非甾体类抗炎药抑制前列腺素合成，减少肾脏血流量，降低利尿剂在肾小管中的浓度，导致利尿作用减弱。
与呋塞米有相同转运途径的药物（如丙磺舒、青霉素等）损害有机阴离子转运体使呋塞米分泌不足，在髓袢中的浓度降低，达不到有效治疗剂量。
◆感染：如肺部感染。
◆低氧血症。
2.肾功能受损
严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害，进行性肾结构及功能损害导致钠水潴留。
心衰患者合并肾功能不全时容易出现利尿剂抵抗：当Ccr＜30 ml/min，噻嗪类利尿剂治疗通常无效；Ccr＜10 ml/min，对袢利尿剂（如呋塞米、利尿酸钠）的反应已极差；若血肌酐＞442.0 μmol/L（5 mg/dl），或极低GFR者，可出现少尿或无尿。
3.心衰加重
严重心衰时胃肠低灌注、淤血，会导致口服利尿剂吸收延迟、吸收率降低。
利尿剂抵抗的治疗
1.纠正可能影响利尿剂反应性的临床因素
首先需要积极寻找诱因或病因并加以纠正。
◆钠摄入过多者适当限制钠摄入。
◆避免应用非甾体类抗炎药物（NSAIDs如布洛芬、阿司匹林等）。
◆纠正低钠血症、低蛋白血症：低钠血症者输注高渗盐水提高晶体渗透压，低蛋白血症者输注白蛋白或血浆提高胶体渗透压。
◆低血压状态使肾脏灌注不足，利尿效果不佳，任何情况下发生低血压，都应在纠正低血压的前提下观察利尿剂反应性。
◆纠正酸中毒。
2.利尿剂必须根据个体情况进行调整使用
适当调整利尿剂种类及剂量可依次考虑以下策略。
◆增加口服袢利尿剂剂量。
◆将口服剂型改为至少等剂量的静脉剂型或更换使用其他类型的袢利尿剂。
◆联用不同种类的利尿剂治疗，袢利尿剂联合作用于近端肾小管或远端肾小管的利尿剂可产生相加或协同作用。如可联合：双氢克尿噻25~100 mg/d、氯噻酮500~1000 mg/d、美托拉宗2.5~10.0 mg/d，或阿米洛利5~10 mg/d，联合螺内酯时应采用其利尿剂量40~120 mg/d。
心衰时利尿剂的应用
◆利尿剂是难治性心衰的首选，是治疗急性心衰伴液体负荷过重、有充血征象患者的基石。
◆呋塞米静脉注射治疗急性心衰是最常见的一线利尿剂。
◆对GFR极低的患者，利尿剂特别是噻嗪类，以及袢利尿剂可能不太有效，如需使用应适当调整剂量。
◆利尿剂持续输注比一次大剂量注射更为有效、安全。
◆利尿剂增加肾脏盐和水的排泄并有一定血管扩张作用。对于有低灌注的急性心衰患者，在未达到足够的灌注前，应避免使用利尿剂。
3.采用综合性容量管理手段
◆袢利尿剂联用血管加压素V2受体拮抗剂：血管加压素V2受体拮抗剂（托伐普坦）只排水不排钠，与常规利尿剂合用是治疗心源性水肿，尤其合并低钠血症时，缓解液体潴留的有效方法。
◆联用改善肾血流的药物：血压偏低的心衰患者可在常规利尿剂基础上短期应用小剂量多巴胺（2~5 μg/kg/min）；血压正常者可联用小剂量静脉硝普钠或硝酸甘油；常规治疗后心衰症状仍不能改善时可联用重组人利钠肽。
◆血液超滤、血液透析滤过或腹膜透析：心衰容量超负荷、且常规利尿剂治疗效果不佳时推荐血液超滤治疗。
超滤已成为顽固性重症心衰利尿治疗的重要补充或替代，早期治疗效果更好。原有肾功能障碍急性恶化者可能从血滤或超滤中获益。
容量管理流程。
急性心衰伴利尿剂抵抗的处理流程。
最后，谭慧琼教授总结到，利尿剂抵抗实质是心肾障碍激活神经内分泌所致异常，以及伴存多重异常临床因素的严重病理状态。此时，首选治疗为纠正影响利尿反应的因素。综合性容量管理是处理利尿剂抵抗的核心。利尿剂抵抗时，常规利尿剂改用或联用血管加压素V2受体拮抗剂，对顽固性水肿或低钠血症患者疗效更显著。
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