《肺癌直播间》是由中国医疗保健国际交流促进会（医促会）胸部肿瘤分会组织的项目，旨在提高我国各级医师肺癌诊疗水平，促进肺癌诊疗的规范化。2018年4月19日下午，我国肺癌诊疗领域著名专家周彩存教授、周向东教授、陈建华教授和刘基巍教授齐聚直播间，就NSCLC脑转移的联合治疗展开讨论。周向东教授首先为大家带来了题为“NSCLC脑转移——抗血管生成治疗作用”的报告，然后来自中国人民解放军第105医院、包头市肿瘤医院、常州市第一人民医院的专家同行先后进行了转移性肺癌的病例分享，与直播间的各位大咖进行激烈的MDT讨论。
NSCLC脑转移——抗血管生成治疗作用
重庆市西南医院 周向东 教授
NSCLC常伴有脑转移，且预后很差，缺乏非常有效的治疗方法，目前尚无批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物，但EGFR-TKI被证实对于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效。NSCLC脑转移的主要治疗策略分为局部治疗（有症状者优先）和全身治疗（无症状者优先），其中局部治疗包括手术治疗和放疗（全脑放疗/立体定向放疗），全身治疗则包括化疗和分子靶向治疗。由于大多数脑转移患者确诊时已是晚期，手术治疗应用局限，放疗存在疗效有限、副作用大的缺点，另外还有手术联合放疗的策略，然而局部治疗虽能相对延长生存时间，但疗效依然有限。对于NSCLC脑转移的化疗，因大部分化疗药物难以通过血脑屏障导致其治疗效果有限。随着诊疗技术的发展，更多专家在实践中探索新的治疗方案，《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》阐明了肺癌脑转移的内科治疗策略，其中包括静脉化疗、鞘内注射（脑膜转移）、分子靶向治疗（EGFR-TKI；ALK-TKI）和抗血管生成治疗，其中贝伐珠单抗是唯一获得推荐的抗血管生成药物。专家共识中指出：贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全有效的；回顾性分析显示，无论是否应用贝伐珠单抗，脑转移患者出现脑出血的风险相似。
介绍完NSCLC脑转移的治疗现状及基本策略，周教授从机制的角度分析了抗血管生成治疗的联合潜力。肿瘤的生长与转移都依靠血管供应营养，而抗血管生成治疗能减少肿瘤中氧气含量，延缓肿瘤生长；使血管正常化，有利于化疗和放疗的增敏；还能减轻脑转移患者的脑水肿；另外抗血管生成治疗是通过抑制内皮细胞增殖，因此不需要穿过血脑屏障。
接下来，周教授回顾和展望了贝伐珠单抗在脑转移方面的联合治疗。当前的研究结果显示，贝伐珠单抗与化疗、放疗、EGFR-TKI靶向治疗以及免疫治疗都有广泛的联合。在贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC回顾性队列研究中，脑转移亚组的分析显示贝伐珠单抗+联合卡铂紫杉醇相比单用卡铂紫杉醇能显著延长OS（11.3月 vs 2.3月）。对于放疗，局部治疗后疗效容易反弹，但与抗血管生成药物联用能起到协同的作用。抗血管生成治疗还能联合免疫治疗，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的基础研究显示两药联用比单药能更显著抑制肿瘤的生长。除此之外，多项贝伐珠单抗联合治疗NSCLC伴脑转移的研究仍在进行中，期待得到更丰富的循证医学证据。
周教授还和大家分享了贝伐珠单抗预防脑转移方面的探索。从以往的研究中进行亚组分析发现，贝伐珠单抗组中，脑转移作为首个复发部位的比例更低；累积脑转移发生率更低。最后，周教授通过两个病例分享，从实践中确证贝伐珠单抗联合治疗对NSCLC脑转移的疗效。各位嘉宾也高度肯定了抗血管生成药物的联合应用，尤其对于EGFR野生型的腺癌患者，推荐化疗+抗血管生成治疗，后续以抗血管生成药物维持治疗，并根据病情加以局部治疗。
远程MDT讨论：
中国人民解放军第105医院的郝文胜、杜慧敏教授、包头市肿瘤医院的王丽萍教授、常州市第一人民医院的季枚教授给大家带来了多个晚期肺癌的病例，各位专家针对病例特点和治疗方案展开深入的讨论。
第一例是左下肺腺癌伴肺内转移和脑转移的病例，患者接受伽马刀放疗联合AP方案（培美曲塞+顺铂）化疗6周期，评估PR。出院随访两年后左下肺病灶增大，左侧胸膜出现新发病灶，EGFR阴性，放疗加TKI（特罗凯）靶向治疗，评估PR，继续TKI治疗。一年后病情进展，T790M突变阴性，行A+T（贝伐珠单抗+特罗凯），评估PR，继续A+T治疗。一年半后肺内结节增多、胸膜病灶增大，接受A+T+AP方案治疗，评估PR，目前继续A+T+AP治疗。该病例先以局部治疗加全身治疗的方案，得到较好的治疗效果，后续病情进展后使用四联方案的治疗模式，将抗血管生成治疗与靶向治疗、化疗联合，在场嘉宾高度评价了这一治疗策略，使晚期患者的生存时间延长了至少5年。另外，专家也强调在贝伐珠单抗的多周期使用后要严格监控和管理其副作用。
第二个病例也是一例野生型EGFR脑内多发转移的晚期肺腺癌，血液检测EGFR阴性，入院以替莫唑胺+贝伐珠单抗行急救治疗降颅压。一线治疗为培美曲塞+恩度2周期+特罗凯，疗效不佳，后行培美曲塞+卡铂+恩度4周期+特罗凯+替莫唑胺，评估PR，4周期后肺部病灶缩小，但脑转移灶增大，故行放疗。全脑放疗后脑转移灶稳定，评价为SD，后续使用特罗凯维持治疗至今，PFS目前为18月。专家提出，后续治疗可以考虑使用抗血管生成药物，如果复发可以考虑使用免疫疗法，但需要先进行PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等免疫指标的检测。另外，结合第一二个病例，在场嘉宾激烈讨论了EGFR检测是否存在假阴性，由于血液和胸水标本的敏感性相对较低，专家建议首选组织活检，同时检测方法和检测平台也是影响检测灵敏度的因素。
第三个病例是一例难治性的罕见驱动基因突变的NSCLC，患者是76岁高龄女性，Ⅳ期左肺腺癌伴肝脏、牙龈及多发骨转移，RET基因突变，ERBB2基因扩增，ECOG3分。一线AP方案治疗3周期后，A+AP方案治疗6周期，胸膜转移病灶进展。二线使用卡博替尼治疗，1周期后出现高血压和蛋白尿等严重不良反应，后三线转为易瑞沙，3周期后原发灶进展，牙龈转移并多发骨转移，MDT会诊后决定进行二次活检、口腔放疗、左侧锁骨行钢板内固定术。患者后续出现上消化道出血，考虑消化道转移，但家属拒绝行胃镜检查故未能确诊，行阿来替尼治疗，由于疗效欠佳，患者最终离开人世，总生存18个月。针对这一病例，专家表示罕见驱动基因突变的病例应以靶点治疗为主，使用相对应的靶向药物是最佳的临床决策。同时，对于高龄患者的治疗要着重考虑生活质量的提高以更好的延长生存时间。另外，卡博替尼等多靶点药物的毒副作用较大较广，应更加关注其不良反应的监测与处理。
总结：
本次肺癌直播间的内容丰富翔实、有理有据，聚焦NSCLC脑转移的抗血管生成联合治疗的策略。多位专家学者结合几个实际病例，探讨了肺癌伴有脑转移的多种联合治疗模式，肯定了贝伐珠单抗等抗血管生成药物的疗效。
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