转自:IFNγ抗肿瘤治疗的四个开发方向|肿瘤|细胞|促癌|免疫|-健康界 (cn-healthcare.com)
癌图腾
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IFNγ抗肿瘤治疗可以从肿瘤微环境(TME)以及对不同免疫细胞的调控作用着手,通过蛋白质工程来设计选择性作用分子,促进效应细胞活化,增强其抗肿瘤活性。
IFNγ是Ⅱ型干扰素唯一成员,由多种细胞分泌,作用于多种免疫细胞,调控先天性与适应性免疫,具有促癌和抗癌的两面性。IFN-γ与肿瘤免疫 IFNγ受体由IFNγR1与IFNγR2组成,在有核细胞中R1组成性表达,R2差异表达。
IFNγ:IFNγR1:IFNγR2=2 : 2 : 2 先结合R1,再结合R2。
作用于多种细胞 CTL细胞对肿瘤的生长具有双向调控: 抗癌:能够增加CD8+T细胞扩增,杀伤肿瘤。促癌:若CTL过度表达IFNγR则诱导该细胞凋亡,失去杀伤肿瘤的功能。
Treg细胞导致免疫抑制,促进肿瘤生长。肿瘤细胞 同样对肿瘤细胞的生长具有双向调控: 抗癌:促进MHC1类分子表达,使T细胞识别杀伤肿瘤,还抑制肿瘤血管生成。促癌:通过CXCR3-CXCL9/CXCL10轴诱导肿瘤产生免疫抑制,逃避T细胞杀伤。脉管系统 同样具有促癌和抗癌的双向效果。
抗肿瘤开发四个方向
肿瘤治疗的相关研究总会涉及IFNγ,但目前临床上仅用于治疗慢性肉芽肿、石骨症。临床阶段使用IFNγ进行肿瘤治疗还处于初级阶段,本文梳理四个潜在的开发方向,供此方面研究者参考。
1. 联用化疗药物改善治疗效果
化疗仍为目前临床上肿瘤主流疗法,使用IFNγ可能协同药物对肿瘤细胞杀伤作用,使大量死亡的肿瘤细胞释放更多的肿瘤相关抗原(TAA)激活免疫系统对外部信号做出反应,使药物产生更强的抗肿瘤作用而形成一个正反馈。
环磷酰胺(CP) + 小剂量IFNγ延长了患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)
Br J Cancer. 2000 Mar;82(6):1138-44.
2. 全身注射INFγ改善肿瘤微环境(TME),使冷肿瘤变“热”
冷肿瘤对ICI药物的不敏感的原因是TME中过量的Treg细胞(促瘤)和缺乏Teff细胞(抗瘤)浸润,IFNγ能够增加肿瘤抗原递呈以及TME中T细胞的浸润。
肿瘤表面抗原HLA增加
T细胞浸润程度增加
Cancer Immunol Res. 2019 Aug;7(8):1237-1243.
一项注射IFNγ的early phase1临床试验正在进行,通过观察目标骨髓中HLA、ICAM-1、STAT1的表达水平分析IFNγ对TME的塑造。
我们之前文章,也介绍了IFNγ可以增加CAR-T表达ICAM-1,促进实体瘤浸润。( CAR-T浸润实体瘤两步:IFN-γ和ICAM-1介导 )
3. IFNγ强化TNF靶向肿瘤脉管系统内皮细胞,能有效抗肿瘤脉管系统是一个被忽略的IFNγ受体系统,IFNγ能够使内皮细胞对TNF的敏感性增加,诱导TNF选择性杀死肿瘤内皮细胞,阻止肿瘤生长。
EMBO Mol Med. 2020 Feb 7;12(2):e11223.
4. 临床结果表明IFNγ是可以作为ICIs的辅助因子 IFNγ对TME的塑造可以通过免疫细胞的响应改善ICIs的治疗效果。
Cell. 2016 Oct 6;167(2):397-404.e9.
结语
IFNγ抗肿瘤治疗可以从肿瘤微环境(TME)以及对不同免疫细胞的调控作用着手,通过蛋白质工程来设计选择性作用分子,促进效应细胞活化,增强其抗肿瘤活性。
参考资料
Gocher AM et al. Interferon-γ: teammate or opponent in the tumour microenvironment? Nat Rev Immunol. 2022 Mar;22(3):158-172.
Windbichler GH et al. Interferon-gamma in the first-line therapy of ovarian cancer: a randomized phase III trial. Br J Cancer. 2000 Mar;82(6):1138-44.
Zhang S et al. Systemic Interferon-γ Increases MHC Class I Expression and T-cell Infiltration in Cold Tumors: Results of a Phase 0 Clinical Trial. Cancer Immunol Res. 2019 Aug;7(8):1237-1243.
Huyghe L et al. Safe eradication of large established tumors using neovasculature-targeted tumor necrosis factor-based therapies. EMBO Mol Med. 2020 Feb 7;12(2):e11223.
Gao J et al. Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy. Cell. 2016 Oct 6;167(2):397-404.e9.
来源: 闲谈 Immunology 2022-08-05
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